动脉粥样硬化的抗炎治疗

丁绍祥 (无锡市惠山区第二人民医院，江苏 无锡 214000)

动脉粥样硬化(AS)是中老年患者常见疾病，也是心脑血管疾病的主要原因〔1〕。它是动脉血管内膜损伤伴脂质沉着，多因素参与的慢性炎症性疾病。目前对AS形成机制历经多种学说，但炎症始终贯穿疾病发生、发展并决定其最终转归〔2〕。在刚结束的Canakinumab抗炎性血栓形成结果研究(CANTOS)研究中，AS抗炎治疗可显著减少冠心病患者心血管事件〔3〕。但炎症只是机体的基本防御措施之一，为损伤因素介导的血管反应。尽管长期炎症可致相应脏器结构和功能不可逆损害，但损伤才是炎症存在的关键。对炎症泛化而言，适度抗炎利于靶器官保护，但正常炎症反应和诱因控制不佳的抗炎治疗不利于疾病转归。本文从炎症的本质和AS形成的角度探讨抗炎在AS治疗中的意义。

1 炎症的本质

1.1炎症的定义 炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应，其基本病理变化包括局部组织的变质、渗出和增生。变质是炎症局部组织所发生的变性和坏死，是致炎因子引起的损伤过程；渗出是炎症局部组织血管内的液体和细胞成分通过血管壁进入组织间质、体腔、黏膜表面和体表，白细胞渗出是其最重要的特征，对消除病原因子和有害物质起着积极作用；增生是炎症局部细胞的再生和增殖，一般在炎症后期或慢性炎症时限制炎症扩散，使受损组织得以再生修复。而炎症既是病变发展的过程，也是损害相互作用的结果，承接损害与结果之间的平衡，取决于损害强度与时间的病理反应，本身并不具有决定意义，只是反映损伤的强度并部分影响脏器功能的转归，本质是机体的防御反应〔4〕。

1.2炎症的生理意义 经典的急性炎症反应表现为患病部位红、肿、热、痛和功能障碍，炎症在消除损伤因子的同时也促进受损组织愈合，因此，它在多数条件下表现为以防御为主的局部反应而利于机体恢复。没有炎症，细菌感染无法控制，损伤也无法愈合，将对机体造成严重危害。但在特殊条件下，炎症反应将机体损害持续扩大并威胁生命，短时间内大量炎症因子存在干扰血管和组织正常功能造成严重后果，应及时干预。而慢性炎症于非特异性损伤病程较长，持续数月至数年以上，可由急性炎症迁延而来，或由致炎因子的刺激较轻并持续时间较长而一开始呈慢性反应过程。慢性炎症局部病变多以增生改变为主伴随炎性细胞浸润，病变主要表现为纤维母细胞、血管内皮细胞和组织细胞增生。因此，炎症是机体组织损伤后修复的一个必然过程，是机体维持自身稳定、适应外界环境及正常新陈代谢的需要。但同时，炎症本身也是损伤过程，要求机体必须存在与之容受的代偿储备，保证最基本的生理功能完成，否则，不利于相应脏器结构和功能的完整而最终累及自身。因此，炎症有其两面性，过与不足均不利于损伤组织自我更新和保护〔5〕。

1.3炎症与损伤 炎症是组织损伤的伴随过程，越来越多的疾病均伴随炎症存在〔6〕。炎症反应不足，提示机体反应低下，不能及时有效修复，存在累积损伤效应，不利于结局的最终改善；炎症反应过度，较轻损伤组织及正常组织的累及会降低甚至恶化相应脏器功能。因此，炎症只是贯穿于组织损伤与修复的过程，由损伤和应激所诱发，参与机体防御，并清除损伤组织利于及时修复，尽可能维系组织结构和功能的完整。其合理存在的基础是病因的及时消除和组织损伤后恢复的需要，启动并提升机体防御机能。因此，炎症是关乎机体损伤与修复的自我平衡，是生物体自我防卫的必要手段〔7〕。它对机体的损害是建立在损伤因素诱发的基础上，有其固有的特异性和非特异性，利弊的本身不在于炎症反应的过程，而是由机体自身特性决定，并触发于损伤因素作用的强度和时间。

2 炎症与AS

2.1AS形成机制 AS形成机制复杂，炎症只是应激损伤的共同通路，而启动该通路的损伤因素各异。早期的脂质代谢失调学说有动物模型证实，提出低密度脂蛋白(LDL)致动脉粥样硬化。最近，越来越多的证据表明高三酰甘油血症增加心血管疾病风险〔8〕，说明血脂紊乱为重要诱发因素，炎症参与其病理形成过程。诚然，只强调血脂在AS形成中的作用并不全面，任何慢性疾病均为多因素的综合，AS也不例外，即使血脂不高，但在特定条件下，血脂紊乱并非完全取决于血脂水平〔9〕。1993年，Ross〔10〕提出AS内皮功能受损学说。很明显，血管内皮功能受损是AS形成的必要条件，但致动脉血管内皮功能紊乱因素众多〔11〕，并非可形成AS。因此，血管内皮功能受损学说并不完善。1999年，Ross〔12〕又提出AS慢性炎症学说。该学说中，炎症使血管内皮功能损伤，通透性增加使大分子LDL进入内皮下并氧化修饰成毒性很强的氧化型(ox)-LDL，最终因巨噬细胞吞噬沉积形成泡沫细胞致AS〔13〕。炎症学说直接证据是高敏C反应蛋白(hs-CRP)，但hs-CRP 是非特异性炎症指标，故AS慢性炎症学说并不完美。

综合各阶段AS形成机制，本质为多因素综合致血管内皮功能受损，脂质循环和代谢失衡诱导的系列炎症反应的病理过程，是慢性应激的产物〔14〕。当血管内膜完整性受损时，即使没有血脂紊乱，大分子LDL也可进入内膜下并氧化修饰激活炎症反应，进而形成AS。事实上，脂质是构成细胞膜的主要成分，动脉血管内膜完整性维系与相应的血脂条件相关，脂质紊乱本身是血管内皮功能的损伤因素进而破坏血管内膜的完整性，促进AS形成。另外，目前研究表明，细胞衰老自身参与AS发病机制〔15〕，提示动脉血管内皮功能受损的多因素存在。

2.2AS与炎症 AS本身是慢性炎症过程，血管内皮细胞结构损伤和功能减退激活炎症细胞因子，刺激成纤维细胞和结缔组织增生，诱导炎症细胞向血管内皮损伤部位游走、黏附、聚集并穿越血管壁，促进AS形成和发展。1型辅助性T细胞主要分泌干扰素(IFN)-γ、白细胞介素(IL)-2、肿瘤坏死因子(TNF)-α和TNF-β等与细胞免疫功能相关的细胞因子；而2型辅助性T细胞分泌IL-4、IL-5、IL-10及IL-13，促进过敏反应和辅助B细胞产生抗体与体液免疫相关〔16〕；噬细胞不仅与泡沫细胞形成直接相关，还可分泌基质金属蛋白酶，特异降解细胞外基质，造成斑块不稳定甚至破裂〔17〕。在AS形成过程中，补体系统也参与了炎症反应〔18〕。同时，随着研究的深入，发现更多的炎症介质和慢性感染参与AS的发生、发展〔19〕。各种炎症细胞通过相应的细胞因子、黏附分子等炎症介质相互关联和作用，放大了炎症反应，共同促进了AS的进展，说明在AS开始形成到临床心血管事件的整个过程中，炎症发挥着重要作用。

2.3炎症与AS触发 炎症参与相应动脉血管的重塑只是一个病理生理过程，过程的开始应由相应的损伤因素启动，启动这一过程的因素才是主导AS的决定因素。在AS形成过程中，各诱发因素均可被视为慢性应激存在，正是在这些慢性应激因素的作用下，血管内膜的完整性受损，膜内外成分地改变激活相应炎症反应〔20〕。炎症的存在既是机体自我保护、自我修复的需要，也是脏器损伤不断累积的过程，关键在于损伤因素的强度和持续时间。因此，炎症只是主导AS抗损伤修复过程，尽管这一过程客观上促成了AS的发展，但它本质仍是机体最原始的保护措施之一，并非AS形成的特异性损害。

炎症的固有反应在保护机体的同时触发自我损伤模式，非特异性损伤本身累及受损的组织细胞并在特定时空降低相应脏器功能甚至引发灾难性后果。抑制炎症的目的是为脏器结构和功能的恢复或保存争取更多的时间和机遇，最终的结果有赖于病因的治疗和脏器修复能力，而适度炎症存在是维护机体脏器结构和功能完整性的必要保障。炎症在AS中并非特异存在，而是机体反应的普遍方式，即便真的有特异性炎症存在，应有其特异性触发因素，而目前AS形成尚无法归因于单因素作用。因此，AS的触发是多因素的综合，其与组织细胞相互作用的结果表现为炎症的过程，而非炎症触发。研究表明，在自身免疫疾病中，炎症和AS均增加心血管病变风险〔21〕。

3 抗炎治疗AS的利与敝

3.1抗炎治疗的获益 抗炎是把双韧剑，炎症本身为一病理过程，有其存在的价值和意义。抗炎治疗AS有效机制是钝化机体自身免疫功能，在一定时空内延缓了组织损伤修复效应，抑制脂斑块形成。由于IL-6在AS发展中的特定作用，对其进行药物靶向治疗倍受关注〔22〕。但损伤修复毕竟是机体自然生存方式，慢性炎症性疾病抗炎治疗的获益是建立在尽可能防治诱因和原发疾病基础上。即便是相应炎性疾病的特异性细胞因子成功研发，抗炎治疗仍存在其局限性〔23〕。若抑制炎症的同时，能积极去除病因，避免炎症的泛化和损伤效应的积累，利于靶器官结构和功能恢复，不失为治疗策略的最佳优化。于AS而言，在积极预防和治疗后仍有炎症存在，适时抗炎有利于脏器结构和功能的保护，避免实质细胞的更多破坏和纤维结缔组织的形成及炎症泛化致泡沫细胞积聚和组织损伤，应激的延缓为损伤组织结构和功能的恢复提供了更多的时间和机遇，特别是严重的应激状态，这也使人们对AS的抗炎治疗充满期待〔24〕。另外，炎症的泛化对所有的个体均不可接受，实质细胞的更多累及在破坏靶器官结构的同时并降低其功能，适时的干预有利于脏器结构的完整和生理功能的转归。

3.2抗炎治疗的副作用 抗炎的弊端显而易见，于AS抗炎治疗过程中，抗炎为过程干预的对症治疗，干扰机体自我修复和免疫功能。若诱发因素持续存在及损害程度不能得以有效遏制或减轻，抗炎非但不能保护相应靶器官的结构和功能，甚至可加重其结构和功能的恶化，且过度抗炎扰乱机体自身神经内分泌调节，不利于机体自身的恢复；另外，炎症的存在是机体自我防御的普遍方式，AS只是具体表现形式之一，故抗炎治疗缺乏特异性，涉及面广而不利于整体平衡的调节与稳定，易诱发感染；而于机体合并感染时，抗炎治疗易致感染扩散而不利于疾病治疗。即使是相对特异性抗炎治疗，仍存在较多的问题和不足〔25〕。总之，炎症是机体的免疫范畴，抗炎是被动调节，可以表现为调整的手段并利于机体调节的平衡，除非是机体自身免疫性疾病，否则不应是治疗的结果和目的，过度干预的结果可能是灾难性的〔26〕。对非传统慢性炎症性疾病而言，长期慢性应激存在使抗炎效果不佳，甚至适得其反。AS本身为慢性炎症过程，尽管在优化二级预防基础上进行抗炎治疗，也只是心血管系统获益，总体获益并不明显〔27〕。

3.3CANTOS获益与不足 CANTOS研究表明抗炎可减少冠心病患者心血管事件〔28〕。该研究入选的是心肌梗死患者，均接受严格冠心病二级防治仍有慢性炎症残存(hs-CRP>2 mg/L)，Canakinumab被证明能有效防止AS心血管疾病发生hs-CRP水平升高的患者〔29〕。对这类患者而言，心肌梗死后本身于修复存在慢性炎症过程，坏死心肌加重炎症的存在是不争的事实，抗炎于心肌梗死患者而言在某种意义上有减轻炎症过度反应而利于相应脏器功能的恢复，即标本兼治的过程。此时，抗炎获益不仅是建立在抗AS基础上，还包括抗坏死心肌组织炎症的自身，限制了抗炎在AS治疗中的意义。但即便如此，抗炎治疗也并没有取得以降低死亡率为最终结果的突破，长期治疗的安全性并不明确〔30〕。而对并无心肌梗死的患者而言，AS抗炎治疗获益才更值得期待。

在CANTOS研究中，Canakinumab作用的IL-1β为一种致炎细胞因子，广泛参与了人体组织破坏、水肿形成等多种病理损伤过程，并与部分肿瘤的发生、发展、侵袭、转移密切相关，并非为AS特异性炎症〔31〕。且免疫抑制致严重感染相关疾病，其高昂的医疗费用不利于治疗成本与获益最佳性价比，临床应用受限。同时，抗炎治疗并非均达到预期效果，只是于hs-CRP下降明显患者中获益〔32〕。而此类患者更多的是年轻敏感人群，显然有更好的治疗反应性和较强的代偿功能，于老年糖尿病患者获益有限或适得其反，故抗炎应有合适的对象；且抗炎治疗中，心血管事件减少的最大获益发生在150 mg，提示抗炎治疗有其适度的范围。因此，目前抗炎治疗的获益只是相对于心血管疾病而言。

在慢性疾病治疗过程中，更多的是依靠生活方式的干预，良好的心态和战胜疾病的信心对疾病的转归发挥了重要作用。我们治疗的原则是尽可能在明确病情的基础上因病施治，对症抑或对因取决于疾病的危重程度及机体代偿功能。当生命体征不平稳，对症处理为第一要务；于生命体征平稳患者，病因治疗是理想模式。因此，抗炎治疗于传统慢性疾病而言只是对症处理，而炎症所致慢性损伤的累及只是病理变化的过程，最终发展的结果取决于病因。CANTOS研究更多的在于，AS患者于有效防治策略基础上，适时的对症干预可能更有利于疾病转归。

4 小 结

抗炎只是过程干预，于特定条件下上升为疾病的主体。在慢性炎症中，诱因持续存在下的抗炎并不能改善机体最终结局，心血管事件减少更多的是建立在系统疾病治疗基础上。作为慢性应激性疾病的存在，只强调过程的干预不符合机体自身调节，AS更应以病因防治作为重点，抗炎只是在炎症泛化和病因有效防治基础上不同程度的获益，有其特定的人群。因此，抗炎不能宽泛而应严谨，抗炎不应过度而应适当。机体的动态平衡是自然发展的规律，刻意干扰可能会适得其反。医学是建立在哲学基础上的自然科学，本身有其度的范围，探索和创新是避免更多的偶然左右疾病的进程，而非阻断必然。AS被认为是多因素参与的动脉血管壁的慢性非特异性炎症性疾病，抗炎治疗并非理想干预靶点，病因的防治才是成功的关键！