维生素D与妇幼病毒性疾病相关的研究进展

周建烈，刘黎明

(1.《今日维生素D》网站，上海 200234；2.西安交通大学第一附属医院，陕西 西安 710061)

妇幼病毒性疾病包括呼吸道病毒感染、手足口病、新生儿宫内感染、轮状病毒性肠炎、艾滋病、嗜上皮性病毒的宫颈癌等，这些疾病严重影响了妇女儿童的身体健康。有临床研究结果显示维生素D与妇幼病毒性疾病密切相关[1-3]。人体大多数细胞中存在能将25(OH)D转化为1,25(OH)2D3(活性维生素D)的1-α羟化酶以及维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)，基于此，维生素D发挥出许多重要的生理活性，如免疫调节和预防病毒感染等。为了进一步验证维生素D对预防妇幼病毒性疾病的作用，本研究进行了如下综述。

1维生素D可能预防病毒性疾病的作用机制

维生素D可能通过多种途径预防病毒性疾病：影响免疫调节，抑制炎症应答；通过先天免疫系统减少促炎细胞因子的产生；诱导抗菌肽(antimicrobial peptides，AMP)和防御素杀死包膜病毒；降低引起病毒性疾病的细胞因子袭击的风险等[1]。

1.1维生素D与先天免疫

维生素D通过对巨噬细胞、抗菌肽合成、树突状细胞(dendritic cells，DC)和抗原呈递发挥作用，影响先天免疫系统。①巨噬细胞：巨噬细胞和单核细胞在启动对致病菌或组织损伤的非特异性应答中起关键作用；②抗菌肽和防御素：维生素D能够增强抗菌肽和防御素相关基因的表达，而抗菌肽和防御素对具有外膜的病毒、细菌和真菌具有广谱抗微生物活性[2-3]。抗菌肽能在巨噬细胞内的吞噬体与溶酶体融合后快速摧毁原来吞噬体里的微生物脂蛋白膜。防御素通过电子吸引力穿透微生物细胞膜，一旦嵌入，造成胞膜病毒不完整而至胞浆外溢，直接杀死病毒；③树突状细胞和抗原呈递：树突状细胞是最有效的抗原呈递细胞，机体为了消除病原体和组织碎片而引起树突状细胞产生抗原，发挥免疫作用[1]。

1.2维生素D与适应性免疫

适应性免疫系统显示抗原特异性免疫应答及通过T细胞和B细胞介导适应性免疫的作用。维生素D对适应性免疫系统的不同组分的影响：①T淋巴细胞：未激活的T细胞检测不到VDR表达，而VDR表达可增加T细胞激活。T细胞包括CD4+T细胞(T辅助细胞)、CD8+T细胞(细胞毒性T细胞)、调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)和自然杀伤T细胞(natural killer T cells，NKT)；②B淋巴细胞：免疫系统分泌抗体的细胞[1]。

2维生素D与妇幼病毒性疾病相关的研究证据

2.1嗜上皮性病毒感染的宫颈癌

人类乳突病毒(human papilloma virus，HPV)是一种嗜上皮性病毒，高危型HPV持续感染是宫颈癌的主要危险因素，90%以上的宫颈癌伴有高危型HPV感染。2016年Ozgu等[4]选择23例宫颈病变患者及62例健康女性为对照组，研究发现血清1,25(OH)2D3在宫颈病变患者中具有较低的表达水平，其水平与患者绝经前后的病理学特征存在显著相关性。维生素D具有抗炎作用，维生素D及其代谢物的缺乏可能是HPV持续感染及相关宫颈上皮内瘤变的原因之一。

2.2呼吸道合胞病毒性毛细支气管炎

呼吸道合胞病毒性毛细支气管炎是由呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)感染的下呼吸道疾病。2019年的一项研究对96例RSV毛细支气管炎患儿和96例健康儿童(对照组)血清25(OH)D3水平和IgE水平进行检测，并且根据《毛细支气管炎诊断、治疗与预防专家共识(2014年版)》分级方案将RSV毛细支气管炎患儿分为轻度、中度、重度3个亚组，结果显示RSV毛细支气管炎患儿血清25(OH)D3水平显著低于对照组，而血清IgE水平显著高于对照组；患儿血清25(OH)D3水平与病情严重程度分级呈负相关(r=-0.75，P<0.01)，血清IgE水平与病情严重程度分级呈正相关(r=0.71，P<0.01)[5]。提示血清25(OH)D3和IgE可能在RSV毛细支气管炎的发生发展中发挥重要作用。

2.3手足口病

手足口病是由肠道病毒引起的传染病。有学者将69名住院的手足口病患儿分为轻症组25例、重症组26例和危重组18例，选择同期门诊体检的30名健康儿童作为对照组[6]。研究发现危重手足口病组的血清25(OH)D浓度显著低于其他组，25(OH)D缺乏(OR=2.04，95%CI=1.02～4.10)和儿科危重病评分(OR=1.51，95%CI=1.06～2.14)是影响重度和危重手足口病患儿14天死亡率的独立危险因素。结果提示患有危重手足口病的儿童血清25(OH)D浓度显著降低，并且与手足口病的严重程度和预后相关。2017年Dang等[7]将138例手足口病患儿分为普通组49例、重症组52例和危重组37例，另选同期进行门诊体检的59名健康儿童作为对照组。测定所有受试者的血清25(OH)D浓度。研究发现重症组和危重组血清25(OH)D浓度显著低于普通组和对照组，Logistic回归分析显示，血清25(OH)D浓度低是影响患儿预后的独立危险因素。2019年Li等[8]学者从基因的角度同样证明了由肠道病毒71型引起的手足口病与维生素D受体的单核苷酸多态性具有相关性。因此，血清25(OH)D浓度对判断手足口病及预测病情进展具有重要的临床价值。

2.4新生儿宫内感染

新生儿宫内感染主要有风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等感染。2019年有学者对具有宫内感染高危因素孕妇分娩的新生儿267例进行分析，结果发现267例新生儿中有41例确诊为宫内感染，感染发生率为15.36%，宫内感染组维生素D缺乏的发生率为82.93%，高于正常组的59.29%，χ2=8.309，P<0.01，宫内感染组新生儿血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgE水平低于正常组，血清炎性细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平高于正常组[9]。因此，维生素D缺乏可能会加大新生儿宫内感染概率，引起细胞因子异常，降低新生儿免疫功能。

2.5轮状病毒性肠炎

轮状病毒肠炎是由轮状病毒所致的急性消化道传染病。2019年有资料显示167例轮状病毒感染性腹泻患儿和同期健康体检的儿童160例进行分析，结果发现与对照组比较，患儿血清1,25(OH)2D3水平与IgA、IgG、IgM及IL-4水平呈负相关(r值分别为-0.631、-0.642、-0.627、-0.711，均P<0.05)[10]。提示轮状病毒感染性腹泻患儿血清1,25(OH)2D3水平显著降低且与机体免疫状态相关，检测血清1,25(OH)2D3水平对轮状病毒感染性腹泻临床诊断具有一定的应用价值。

2.6哮喘

2011年Chinellato等[11]对75名5～11岁哮喘患儿进行横断面研究，探讨儿童维生素D水平、肺功能与哮喘控制的关系。结果发现只有9.4%哮喘儿童有充足的血清25(OH)D(至少30～40ng/mL)；用力肺活量预测值与血清25(OH)D水平呈显著正相关(r=0.25，P<0.05)；血清25(OH)D与患儿哮喘控制试验呈正相关(r=0.28，P<0.05)。2016年Tachimoto等[12]对89例日本哮喘患儿进行随机双盲安慰剂对照试验，随机分为维生素D组54例服用维生素D3补充剂(800IU/天)，对照组35例服用安慰剂，共2个月。结果发现与对照组相比，2个月时维生素D组患儿的哮喘明显改善，哮喘控制试验得分更高。提示除了标准治疗外，小剂量、短期补充维生素D可提高学龄患儿哮喘控制水平。

另外，有学者对高纬度地区44例哮喘患儿进行随机双盲对照试验，维生素D组补充维生素D3(2000 IU/天)，对照组补充安慰剂，共15周[13]。结果发现补充维生素D3可显著增加血清25(OH)D浓度，减少缺课天数，但与对照组相比，哮喘参数无其他有利变化。这些研究结果的差异可能与人群选择、试验方法、补充剂量等不同有关。

2.7艾滋病

2019年Sudfeld等[14]针对257名受人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染的妊娠期母亲，同时测定母亲及婴儿的血清25(OH)D水平，并在出生和1岁左右时对婴儿的生长发育进行评价。结果显示妊娠晚期母亲血清25(OH)D平均浓度为(35.4±14.2)ng/mL，其中15%维生素D缺乏(<20 ng/mL)，21%维生素D不足(20～30ng/mL)；与维生素D充足的孕妇相比，妊娠晚期维生素D缺乏(-273g，95%CI=-450～-97)和不足(-203g，95%CI=-370～-35)的孕妇分别与婴儿出生体重降低有关；孕妇维生素D缺乏还与妊娠期短(-0.65，95%CI=-1.22～-0.08)和1岁时婴儿年龄Z评分低(-0.65，95%CI=-1.18～-0.13)有关。因此，妊娠晚期艾滋病母体维生素D缺乏与婴儿出生体重降低、妊娠时间缩短和婴儿线性生长减少有关。

3小结

综上所述，大量研究显示维生素D与妇幼病毒性疾病密切相关。维生素D两次羟化，形成活性维生素D即1,25(OH)2D，再与维生素D受体结合，触发了先天性免疫应答，可有效预防这些病毒性疾病。然而，现有研究存在一定不足，如样本量普遍较少、纳入的混杂因素不足等，因此，相关的临床医师和营养学家应该进一步展开较大规模的随机双盲对照研究，为维生素D辅助预防妇幼病毒性疾病提供更可靠的数据基础。