五步式教学法在“化学制药工艺学”中的运用初探

“化学制药工艺学”是药物化学专业的重要专业基础课，是一门实践性很强的学科，是药物开发和生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的化学合成工艺路线的一门科学；也是研究工艺原理和工艺生产过程，制定生产工艺规程，实现化学制药生产过程最优化的一门科学。主要讨论化学药物合成路线的设计方法，包括药物合成中各种常见化学键的形成方法和技巧，并以绿色化学制药技术为指导思想，贯彻药物分子结构的剖析、切断、组装规律，以具体药物为实例浓缩经典加创新进展，如多种催化反应、手性药物、微波辅助等绿色药物合成技术的应用。同时，以中试放大与生产工艺规程以及化学制药厂的安全生产和"三废"防治为辅的教学等特点。然而，这门选修课安排在大四上学期，学生面临考研、保研、出国和就业找工作等诸多决策，人心躁动，人云亦云，很难让学生安于选修课的学习。同时，化学制药工艺学也是一门综合性强且较为枯燥的课程。面对这一现实，如何抓住学生思想，利用课堂教学，尽可能让学生在毕业之际学有所得，学有所用，提高分析问题解决问题的能力，为今后的发展做好知识储备和积淀，并为培养出符合时代要求的高素质高分析能力的创新型人才奠定基础。围绕这一目的，笔者探索了如下五步曲教学方法。

一．归纳总结，洞见症结

化学制药工艺学是一门集有机化学、药物化学、物理化学、有机合成反应、化工过程与设备以及分析化学于一体的药物化学专业综合性课程。尤其与有机化学和有机合成反应联系密切，而有机化学的学习已在大一完成，学生对基本内容和概念已记忆不清，加之课时有限，药学的有机化学知识侧重药物较少，因此，本课程首先将有机化学和有机合成反应基础知识浓缩为两方面，(1)有机合成设计相关要素：基本骨架的构建(碳链增长,缩短碳链,构成环架)、功能基(官能团)的运用、立体化学思考；(2)合成路线设计：结构剖析、切断及策略、各类化合物的合成特点等。利用主线知识点对基础知识的高度概括归纳总结使考研学生受益，同时也有助于保研，出国和找工作的学生加强基础，应对相应的面试和考察。其次，将药物化学、物理化学、化工过程与设备以及分析化学与本课程的联系分别提炼为一关键要点，使学生明确药学学科课程设置与新药研究的关系，明确药物分子的化学反应和生物作用特点，尽力为面对的升学和走向工作岗位把好最后一关。

二．化整为零，各个击破

化学制药工艺学中重点是药物合成路线的设计，而合成路线设计的难点是药物分子的结构剖析。欲知如何结构剖析就得明确一个药物分子的切断方法和策略。因此，本课程将有机化学和有机合成反应经典理论与反应机制通过分子的切断概括为三类策略：(1)寻找易拆键(碳-杂键；支链多处；稠环化合物的稠合处)；(2)变换或添加官能团后再切断；(3)导向基的引入与导向作用。让学生很容易理解有机合成原理和思路，找到合成药物分子的关键切入点。教会学生将药物分子分解为可组装的片段，从片段联想相应原料，再从原料思考组装条件和方式方法。以一简单药物中间体为例说明如下。首先，通过"逆合成分析法"画出"合成树"，找出"合成子"。其次，利用已学过的有机化学等基础知识分析各切断、片段、合成子的利弊。最后，找出最优合成路线。使学生学会将零散的知识点串联在一起并能运用基础知识解决实际问题。

三．化繁为简，提要勾玄

化学制药工艺学中工艺路线设计是纲，要使路线得以实施必须要具备一定的生产工艺条件，因而药物生产工艺的研究是保障路线实施的重点。而生产工艺的研究涉及配料、催化、溶剂、能量、后处理等多方面影响因素，让学生觉得杂乱枯燥，没有规律，尤其催化、溶剂、能量等影响因素的原理常常让学生不清楚为什么，故也很难记忆，如金属、小分子等为什么能催化？不同的溶剂为什么对反应的选择性结果不一样？光能、热能、微波等不同能量是如何影响有机分子的？基于此，作者为便于学生理解和记忆，选用简单实例加以说明，例如，以物理学中求合力的办法解决溶剂极性与反应选择性的关系问题；将微波对化学反应的影响的实质转换为偶极分子的极性与反应选择性问题等。逆合成分析是复杂药物合成路线设计经典而常规的分析方法，然而，如何利用简单易懂的方法教会学生去观察、分析、并找到入破口，设计出简单高效绿色的全合成路线是值得我们深思的，例如以下两例，乍一看不知如何下手，但我们利用中学就已经知道的正电与负电易于结合的道理，顺利让学生把一较复杂的分子合成问题转化为寻找正电中心与负电中心的问题，由此找到正电中心和负电中心结合点即为切入点和突破口，并让学生发掘分子的对称性问题，清楚了如何简单几刀就可将较复杂的目标分子转变为基本的简单工业原料。

四．挈领疑问，案例分析

氢化可的松的生产工艺原理是化学制药工艺学中一经典实例，其七步合成工艺每一步都很巧妙且有代表性和经多年的改进和提炼，也是我国著名有机化学家黄鸣龙先生填补中国甾体工业的空白，使中国可的松的合成方法，跨进了世界先进行列，使中国的甾体激素药物从进口一跃而为出口的很好实例。借助这一实例，几年来我们采取了系列教学方法改进，从中得到了启迪。例如：(1)锻炼学生查文献，制作PPT，备课并走向讲台向同学讲解，老师点评。然而，发现这一方法存在学生理解重点不够，讲解不清，没有深度，无吸引力，学生不愿意听讲，常常是自己讲解部分自己能懂，其余部分都不懂的局面，无法进行相互讨论，教学效果不理想。(2)在方法1基础上，讲课学生首先讲给老师听，老师听后指出问题，改进后再向同学讲解。但老师花双倍的时间精力仍然效果不佳，学生满意度不高。(3)老师先介绍药物合成工艺步骤及背景。

五．以点带面，讲练结合

在归纳总结基本理论、基本知识，讲解了有机合成设计相关要素和药物合成工艺路线设计的主要方法、原则和策略后，分类别讲练结合，加深学生对各基础知识点的印象，学以致用。例如：临床一线抗肿瘤药紫杉醇衍生物多西他赛的生产工艺。这一复杂天然产物的生产工艺问题的实质是一保护基的运用问题，结合学生这部分知识较薄弱，以复习带归纳总结，练习多种结构有机物保护基的应用，并让学生了解保护基的种类和保护基的运用规律，明确保护与脱保护的方法，如电性效应、空间效应、工艺条件对不同结构醇保护的影响；对醇与胺选择性保护的影响；对醇与酚选择性保护的影响等，以实例总结规律，以利于记忆和运用规律。

编委简介：

何菱，四川大学药学院教授，一直从事药物合成及有机合成工作。先后进行过抗菌素单环β-内酰胺类的合成研究，肝胆显影剂、脑显影剂的合成、抗肿瘤药物：小檗碱、磺酰腙类、芳维甲酸类衍生物、有机锗化合物、磷脂醚类等衍生物的合成及生物活性研究，抗癌新药米托蒽醌的合成研究，天然产物信息素的全合成及酶催化不对称合成研究，天然甾体衍生物的提取、分离、鉴定，以及相关甾体酶抑制剂的合成，催化反应的研究。