动脉自旋标记成像用于轻度认知障碍研究进展

邱明娟，席 芊

(同济大学附属东方医院医学影像科，上海 200120)

轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)前驱期，患者尚未达到痴呆诊断标准[1]。我国老年人约20%患有MCI[2]。MCI转归具有高度异质性，44%患者可逆转为正常人，10%～15%患者进展为AD，部分维持MCI状态[3]。目前对于MCI的发病机制尚不明确，其中“血管功能障碍假说”备受关注[4]，即血脑屏障破坏、缺氧低灌注及血管内皮细胞代谢障碍使局部脑血流量(regional cerebral blood flow, rCBF)减低，进而导致β-淀粉样蛋白(amyloid β protein, aβ)和异常磷酸化微管相关蛋白(tau)等代谢产物过度积累，aβ可诱导脑血管功能障碍而进一步损伤大脑。高血压病、糖尿病等血管危险因素与MCI发病密切相关[5-6]。动脉自旋标记(arterial spin labeling, ASL)是一种可反映组织血流灌注情况的MRI技术，近年来逐步用于研究MCI患者脑血流灌注模式、MCI患者rCBF与认知功能的关系及评估MCI患者预后。

1 ASL概述

ASL技术利用射频反转脉冲磁化标记动脉血中的氢质子作为内源性示踪剂而显示脑血流灌注[7]，根据不同标记脉冲，分为连续式ASL(continuous ASL， CASL)、脉冲式ASL(pulsed ASL， PASL)及伪连续式ASL(pseudo continuous ASL, pCASL)。CASL和PASL的本质区别在于标记的空间范围和持续时间不同。CASL信噪比较高，但对MR设备要求亦较高，临床应用受限；而PASL受磁化转移的影响较小，临床应用更具优势，但其标记时间短，导致信噪比和采集效率均较低。pCASL采用高频脉冲，同时具备CASL和PASL的优点，目前广泛应用于临床。

多种成像方法可用于检测脑血流灌注，包括动态磁敏感对比增强灌注成像、单光子发射型计算机断层成像(single photon emission computed tomography, SPECT)及正电子发射体层成像(positron emission tomography, PET)等。PET测量rCBF准确率较高[8]，但存在需要外源性示踪剂、有放射性伤害、价格昂贵及随访率低等不足。ASL具有安全无创、无辐射、可重复、操作简单等诸多优点，以之获得的脑灌注图与SPECT检测结果的准确率相似，而ASL对脑血流灌注异常减低区更敏感[9]，可超早期检出神经退变迹象，直接反映大脑神经功能活动，用于随访监测疾病进展过程中的脑血流变化较临床神经心理量表更敏感[10]，临床适应范围广阔。采用ASL技术测量rCBF时，应考虑动脉通过时间(arterial transit time, ATT)的影响，后者与个体血流动力学相关，可能影响rCBF量化的准确性，还应重视部分容积效应及运动伪影等因素。联合应用后处理技术可显著提高ASL测量CBF的准确性[4]。

2 ASL在MCI中的应用进展

2.1 MCI患者rCBF变化 ASL广泛用于横向评估MCI及AD脑血流灌注变化。AD和MCI患者后扣带回(posterior cingulate cortex, PCC)、楔前叶、枕叶、颞叶、额叶、顶叶、海马及左侧边缘叶rCBF均减低，且AD患者颞叶、顶叶、额叶及眶额皮质rCBF下降较MCI患者更为明显[1]。有学者[11]发现MCI患者左侧海马、右侧杏仁核和右侧基底核区rCBF增加，AD患者前扣带回及右侧边缘叶呈高灌注；出现灌注改变提示早期神经退行性变导致rCBF失调，部分脑区高灌注可能与MCI及早期AD认知功能下降神经代偿机制有关；但也有学者[12]认为上述结果可能是受试者人口特征、MCI临床诊断标准、神经心理学评估手段、测量rCBF方法及干预措施等存在差异所致。主观认知功能下降(subjective cognitive deline, SCD)为自我感知认知能力下降而神经心理测试表现正常，其作为MCI临床前期越来越受到关注。有学者[13]采用ASL评价SCD及MCI患者脑血流灌注，发现其内侧眶额皮质rCBF增加，壳核rCBF减低，且SCD患者记忆功能下降程度与额叶、颞叶及顶叶rCBF均呈负相关，SCD异常灌注脑区部分与MCI重叠。观察SCD脑血流灌注模式对早期发现MCI有重要意义。

近年来，ASL逐步用于观察痴呆相关危险因素对脑血流灌注改变的影响。AD家族史是痴呆的风险因素之一，有AD家族史的中年人右侧上、中额叶皮质rCBF减低，且有AD母系家族遗传史个体海马及前额叶rCBF减低[14]。aβ异常积聚被认为是AD最具有特征性的病理改变。MATTSSOB等[15]发现aβ对rCBF的影响贯穿整个疾病周期：MCI早期阶段aβ的影响以局部脑灌注下降为主，而在MCI晚期阶段则以灰质体积减少为主，表明aβ积聚与血管功能障碍关系密切。载脂蛋白E(apolipoprotein E, APOE)基因是痴呆最强的风险基因[16]。APOE基因的多态性与遗忘型MCI(amnestic MCI, aMCI)的交互效应主要影响额叶、颞叶及扣带回脑血流灌注，APOE基因不同亚型可特异性调控aMCI患者脑血流灌注，推测其可能通过增加相应脑区的脑血流灌注维持其功能完整性[17]。因此，ASL对预测有危险因素的个体及早期诊断认知功能障碍有重要价值。

2.2 ASL评估MCI患者rCBF与认知功能的关系 XEKARDAKI等[18]探讨ASL预测认知功能完好的老年人早期认知心理衰退的可行性，结果显示认知功能退化组和MCI组PCC血流灌注均较认知功能稳定组有所减低，认知功能退化组和MCI组脑血流灌注模式相似，即MCI患者rCBF变化与认知功能下降相关；随访认知功能稳定组，认知功能出现下降表现为PCC血流灌注减低，表明ASL可能是预测健康老年人向MCI转化的有效工具。海马体出现异常血流灌注变化早于海马体萎缩，且MCI患者海马体血流灌注增加与回忆、识别情景记忆功能呈正相关，PCC和额叶皮质血流灌注变化与执行功能相关[4]。MCI及AD早期患者楔前叶、顶叶和颞叶血流量下降程度与疾病严重程度、记忆功能减退相关[19]。因此，对于高度可疑认知功能障碍患者，应定期随访其PCC、颞顶叶血流灌注的变化，以预测病情进展。在脑网络的相关研究中，有学者[20]联合ASL和功能MRI(functional MRI, fMRI)研究AD大脑的改变，结果显示AD患者认知相关脑区rCBF、脑功能活动及连接性发生异常，提示联合ASL及fMRI对诊断AD有重要价值。GARDINI等[21]应用独立成分分析发现MCI患者内侧额叶、海马旁回和海马体功能连接增强，且功能连接异常脑区在一定程度上与血流灌注异常脑区重叠。可否应用ASL观察MCI患者存在rCBF异常脑区间CBF的相关性，以描述不同脑区rCBF的共变特征并从不同角度探索神经功能失连接有待进一步证实。

2.3 ASL评估MCI患者预后 CHAPMAN等[22]发现通过有氧运动或认知功能训练可增加全脑或局部大脑血流灌注，且脑血流量增加的程度与认知功能改善明显相关。认知功能训练可增加老年人前额叶外侧区脑血流量，且rCBF增加程度与受试者执行注意任务时的认知能力提高程度相关[11]。此外，脑血流变化与疾病进展密切相关，早期MCI患者对药物敏感，通过胆碱酯酶抑制剂治疗可使部分脑血流量减低脑区的血流增加，且rCBF增加程度与AD评定量表——认知评分改善相关[4]。以上结果提示ASL技术可用于监测脑血流变化，评估认知训练、药物等相关治疗对于改善认知功能的效果。

2.4 ASL鉴别诊断其他类型痴呆 ASL对鉴别AD和其他类型痴呆，探索AD及其他神经退行性疾病的交叉发病机制有重要意义。既往报道[7]指出，额颞叶痴呆(frontotemporal dementia, FTD)与MCI患者的rCBF变化存在差异，相比正常人，FTD患者双侧额叶rCBF减少，PCC、楔前叶及顶叶rCBF增加，而MCI、AD阶段PCC的rCBF均减低，提示采用ASL测量PCC的rCBF变化可能有助于鉴别FDT与MCI和AD。帕金森患者PCC、楔前叶及枕叶呈低灌注，与MCI脑血流灌注模式相似。路易体痴呆的影像学表现为除颞叶外全脑血流灌注普遍减低[1]，且路易体相关认知障碍患者枕叶及顶叶脑血流灌注减低与视觉空间功能受损及注意力下降相关[4]。皮质下缺血性血管性痴呆额叶、顶叶呈明显低灌注，ASL测量rCBF可用于预测脑卒中患者向痴呆转变[4]。

2.5 基于ASL的人工智能在MCI中的应用 人工智能大数据不断发展，已广泛应用于医学领域。国内外学者将机器深度学习与影像学结合，采用不同算法诊断MCI、评估痴呆症状及预测MCI进展为AD等。KIM等[23]应用卷积神经网络算法获得灌注图像，较传统平均方法更好地抑制了ASL图像的噪声及运动或分割伪影等，脑血流灌注图像质量更佳。WANG等[24]以支持向量机(support vector machine, SVM)方法分析ASL血流灌注图像，发现基于多变量机器学习算法对精准量化大脑rCBF有重要价值。COLLIJ等[25]基于ASL血流灌注图像的特征参数，通过SVM获得MCI、AD及MCI转化为AD的预测模型，结果显示基于ASL的机器学习对鉴别MCI、AD及预测MCI转化为AD的准确性尚佳，有助临床早期精准诊断MCI与AD。

综上所述，应用ASL技术观察MCI患者脑血流灌注变化有助于阐明MCI发病机制，对早期诊断MCI、监测疾病进展、判断疾病严重程度及评估治疗疗效有重要意义。目前ASL技术目前仍存在一定不足，相信随着后处理技术的发展及人工智能研究的深入，ASL技术将在MCI中发挥更大作用。