药品生产过程中确认与验证要素的验证状态的维护

郭景能 唐新萍 宋世丘 陈俊维(珠海保税区丽珠合成制药有限公司，广东 珠海 519030)

0 引言

中华人民共和国卫生部令第79号《药品生产质量管理规范(2010 年修订)》(GMP， Good Manufacturing Practice)第十四章《附则》对确认与验证的含义解释如下：

确认是证明厂房、设施、设备能正确运行并达到预期结果的一系列活动。验证是证明任何操作规程(或方法)、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。本文将厂房、设施、设备和检验仪器等“硬件”要素归结为确认要素；将生产工艺、清洁程序、操作规程和检验方法等“软件”要素归结为验证要素。

GMP第七章《确认与验证》第一百三十九条“药品生产企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。”及附录十一《确认和验证》第五十条“对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。”EU GMP附录15 确认与验证4.1指出，设备、设施、公用系统和系统应有一个合适的周期进行评估，以确认仍维持在受控状态。WHO GMP-4. 确认与验证4.5 指出，确认与验证不应视为一次性工作，首次确认或验证后应持续执行，并以年度回顾为基础。ICH Q7 活性药物成分(API)的GMP 指南指出，应对系统或工艺过程进行定期的评估，以确认它们仍然处于一个有效的工作状态中，当系统或工艺未发生显著性变化，且质量复查的结果表明该系统或工艺一直在生产符合质量标准的物料，通常不需要进行再验证。

比较中国GMP、EU GMP、WHO GMP和ICH Q7关于验证状态维护的要求，可归纳为以下内容：

确认与验证不是一次性工作，应贯穿于产品生命周期全过程。确认要素(厂房、设施、设备和检验仪器等)和验证要素(生产工艺、清洁程序、操作规程和检验方法等)完成首次确认或验证后，应对其进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。药品生产企业通常会将确认与验证要素的定期再确认或再验证等同视为持续保持其验证状态方式，实际上这种方式是不全面的，因为在两次确认或验证周期间可能会发生影响其验证状态的事件，如产品关键质量属性趋势异常，设备关键部件或功能发生变更，产品可见异物投诉事件等，而此时并未至确认与验证要素定期再确认或再验证时间，导致确认与验证要素的验证状态发生改变而未能被及时发现，有关操作的关键要素可能失去有效控制，对产品质量带来安全风险。因此，需要我们参照GMP及附录、相关法规指南要求，对确认与验证要素进行定期评估，以确认仍维持在受控验证状态中。本文将推荐一种在药品生产过程中对确认与验证要素验证状态维护的方式，通过定期对影响确认要素(厂房、设施、设备和检验仪器等)和验证要素(生产工艺、清洁程序、操作规程和检验方法等)验证状态的关联内容进行分析评估，最终确保其持续处于受控的验证状态中，保证有关操作的关键要素能够得到有效控制，符合药品GMP要求。

1 验证状态维护实施

1.1 验证状态维护实施对象

确认要素：厂房、设施、设备和检验仪器等。

验证要素：生产工艺、清洁程序、操作规程和检验方法等。

1.2 验证状态维护周期

依据对患者用药安全、对产品质量影响和对数据可靠性影响的程度，将公司各验证和确认要素的验证状态维护实施周期规定如下：(1)生产工艺、清洁程序、操作规程和检验方法等的验证状态维护周期应不大于6个月；(2)厂房、设施、设备和检验仪器等的验证状态维护周期应不大于1年(注：确认与验证要素的验证状态维护周期可通过风险评估进一步细化)。

1.3 验证状态维护实施内容

验证状态维护实施内容应包括但不仅限于以下方面：

(1) 检查实施对象当前所处的验证状态，包括再验证周期和原因，上一次验证时间与结论，以及是否在验证有效期内等。

(2) 对实施对象运行情况进行回顾分析，确认是否按批准的SOP进行生产操作，运行参数是否可满足产品生产工艺需求，运行过程有无异常情况出现等。

(3) 对实施对象关键仪表的校准情况进行回顾分析，检查关键仪表是否已经过校准且在校准有效期内，确认关键仪表校准结果是否对实施对象验证状态产生影响。

(4) 对实施对象预防性维护事件进行回顾分析，检查预防性维护计划的执行情况，确认预防性维护结果是否对实施对象验证状态产生影响。

(5) 实时监控、分析每批产品的关键工艺参数(CPPs)、关键质量属性(CQAs)，及时发现和纠正异常趋势或变化来促进过程控制，确认工艺过程能力指数是否符合标准，确认异常趋势或变化是否对实施对象验证状态产生影响。

(6) 对实施对象有关的偏差事件进行回顾分析，检查偏差事件的根源、等级，以及采取纠正和预防措施的效果，确认偏差事件是否对实施对象验证状态产生影响。

(7) 对实施对象有关的OOS/OOT事件进行回顾分析，检查OOS/OOT事件的根本原因，以及采取纠正和预防措施的效果，确认OOS/OOT事件是否对实施对象验证状态产生影响。

(8) 对实施对象有关的CAPA事件进行回顾分析，检查CAPA事件的根本原因及执行效果，确认CAPA事件是否对实施对象验证状态产生影响。

(9) 对实施对象有关的变更事件进行回顾分析，检查变更事件的原因、级别，以及变更行动计划落实情况，确认变更事件是否对实施对象验证状态产生影响。

(10) 对实施对象有关的电子记录及数据进行回顾分析，检查生成的电子记录及数据的真实性、准确性、完整性和可追溯性，确认是否对实施对象验证状态产生影响。

(11) 对实施对象有关的投诉、退货、召回事件进行回顾分析，检查投诉、退货、召回事件的根本原因，以及采取纠正和预防措施的效果，确认投诉、退货、召回事件是否对实施对象验证状态产生影响。

(12) 检查人员培训的实施情况，确认参与实施验证的人员均已接受培训，并达到培训效果要求，确认人员是否有能力维护实施对象的验证状态。

2 验证状态维护结果

厂房、设施、设备和检验仪器等确认要素验证状态维护实施过程与结果应详细记录，可以表格方式分类对各项实施内容进行分析，如系统关键仪表校准情况分析、关联偏差事件分析、关联变更事件分析等，并根据各项实施内容的结果来评价系统的验证状态是否是受控、稳定的。最后如果需要采取相应的纠正和预防措施时，应跟踪评价纠正和预防措施的效果。

生产工艺、清洁程序、操作规程和检验方法等验证要素验证状态维护实施过程与结果应详细记录，同理可以表格方式分类对各项实施内容进行分析，如系统验证情况分析、关联产品CPPs和CQAs趋势分析、关联OOS/OOT事件分析等，并根据各项实施内容的结果来评价系统的验证状态是否是受控、稳定的。最后如果需要采取相应的纠正和预防措施时，应跟踪评价纠正和预防措施的效果。

3 结语

确认要素(厂房、设施、设备和检验仪器等)和验证要素(生产工艺、清洁程序、操作规程和检验方法等)验证状态维护方式并不唯一，上文推荐了其中一种在药品生产过程中对确认与验证要素验证状态维护的方式，通过定期对影响确认与验证要素验证状态的关联内容进行分析评估，确保其持续处于受控的验证状态中，保证有关操作的关键要素能够得到有效控制，最终可持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品，保证药品质量可控、安全有效。