血压昼夜节律紊乱与缺血性卒中的关系

葛 建，何明利，唐 逸，刘雨朦，金 晶，张 栋

徐州医科大学附属连云港医院神经内科，江苏连云港 222002

高血压作为脑卒中主要可控的危险因素之一[1-3]，已经成为干预卒中发生发展的主要靶点。在一级预防研究中降压治疗可以降低所有类型缺血性卒中发生的相对风险[4]。动态血压监测 （ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）技术的临床应用消除了随机血压的偶然性，能客观真实地反映个体血压的昼夜节律[5-6]。近年随着脑卒中研究使用动态血压监测的不断增多，越来越多的证据表明24 h ABPM获得的血压数据而非随机血压数据与卒中密切相关，特别是血压昼夜节律紊乱作为独立于24 h血压水平之外的脑卒中风险因素而备受关注[7-9]。

血压昼夜节律及其紊乱的分类

昼夜节律在哺乳动物生物学中普遍存在，从中枢神经系统延伸到外周，影响个体生长发育以及新陈代谢[10]。健康个体的血压波动同样受昼夜节律的影响，夜间血压生理性下降10%～20%，称为杓型血压，如果下降幅度小于10%或者大于等于20%，则为血压昼夜节律紊乱[11]。研究中常使用以下公式计算夜间血压下降：（平均白天血压-平均夜间血压）/平均白天血压×100%，基于夜间血压下降的程度可以对血压昼夜节律进行分类：杓型血压 （下降≥10%且＜20%）、超杓型血压 （≥20%）、非杓型血压 （≥0%且＜10%）和反杓型血压 （＜0%，平均夜间血压高于平均白天血压）。一般认为杓型血压是正常的血压昼夜节律，超杓型、非杓型以及反杓型血压表示病理性血压昼夜节律紊乱。只有通过ABPM获得白天及夜间的平均血压读数，才能确定个体的血压昼夜节律类型。然而现有的指南没有对白天和夜间血压的定义提出明确的建议，2014年欧洲高血压协会在动态血压监测操作指南中指出[12]，确定白天和夜间的一种简单方法是通过卡片日记来记录觉醒和入睡的时间，另一种方法是使用固定的时间范围 （如22:00到06:00定义为夜间，剩余时间为白天）。关于血压测量的频率，欧洲的指南建议，白天和夜间血压测量的时间间隔应该相似，但临床研究中普遍的做法是在夜间以更长的间隔测量一次血压，以减少对睡眠质量的影响[13]。

急性缺血性卒中后血压节律紊乱

Schrader[14]认为中风及短暂性脑缺血发作会扰乱正常的血压昼夜节律，出现夜间血压下降迟钝或消失的现象，换言之，卒中后有更多的非杓型和反杓型血压节律出现。在非卒中人群中非杓型和反杓型血压节律出现的比例相对不高，Salwa等[15]的一项研究表明，在一般高血压人群中非杓型和反杓型血压节律达到23%，且夜间血压的下降程度与年龄呈负相关，表明随着年龄的增加有出现非杓型和反杓型血压节律的倾向。de la Sierra等[16]的研究表明在一般高血压人群中血压非杓型和反杓型节律达到50.5%，而Kario等[17]的研究表明在老年高血压患者中非杓型和反杓型血压节律达到43%。

急性缺血性卒中人群的血压非杓型和反杓型节律比例显著升高。Pandian等[18]的研究显示在老年急性卒中人群中 （包括缺血性和出血性卒中），血压非杓型和血压反杓型现象分别达到46.2%和36.9%。Jain等[19]在印度开展的一项研究表明，急性卒中 （缺血性和出血性卒中）后88%的患者血压为非杓型和反杓型节律，其中46%的患者表现为反杓型血压节律，且反杓型血压现象在出血性和缺血性卒中亚组的比例相似。在一项关于急性缺血性卒中患者预后的前瞻性研究中，纳入的35例患者中有37.1%表现为非杓型血压，40.0%为反杓型血压[20]。另一项不同急性缺血性卒中亚型与血压昼夜节律关系的研究中，腔隙性卒中的患者血压非杓型节律达到48.4%，血压反杓型节律为37.1%，而非腔隙性卒中亚组的患者血压非杓型节律占比50.0%，血压反杓型为44.4%，显示急性缺血性卒中后有出现较高的非杓型和反杓型血压节律现象且与梗死亚型无相关性[21]。通过急性卒中后人群与非卒中人群的比较，可以发现急性缺血性卒中后血压非杓型和反杓型节律现象更为常见。

急性缺血性卒中会导致血压昼夜节律紊乱的机制可能涉及夜间交感神经抑制减弱、肾上腺素和皮质醇分泌的增加以及岛状皮质受累等[19，21-22]。研究表明涉及岛状皮质梗死的患者与岛状皮质未受累的梗死患者相比，更频繁地显示出夜间血压的升高且这些患者血液中肾上腺素及去甲肾上腺素水平更高，提示非杓型与反杓型血压的患者夜间交感神经活动增加[22]。有些学者则认为夜间血压的升高是为了维持缺血半暗带灌注的病理生理反应，Mattle等[23]研究显示急性缺血性卒中后收缩压升高程度与血管再通程度呈负相关，如果血管再通治疗失败，收缩压升高所持续的时间比血管再通成功时所持续的时间更长；Hasan等[24]的研究表明对于慢性颈内动脉闭塞患者，成功的血管再通治疗可以显著降低患者术后的收缩压水平。急性缺血性卒中后血压昼夜节律紊乱的发病机制还有待深入探讨。

血压节律紊乱与急性缺血性脑卒中预后的关系

杓型血压节律是正常的血压昼夜节律，研究显示急性缺血性卒中后杓型血压的患者预后良好，而血压昼夜节律紊乱的患者预后大多不良，Ali等[20]的研究纳入8例杓型血压、13例非杓型血压和14例反杓型血压的急性缺血性卒中患者 [16例男性；年龄 （74±14）岁]，分别在入院时、第1周和第3周通过斯堪的那维亚卒中量表和美国国立卫生研究院卒中量表行神经功能缺损评估，结果显示非杓型和反杓型血压患者与杓型血压患者相比，在卒中发病时神经功能缺损更重且在短期内 （第1周和第3周）神经功能恢复更差。Bhalla等[25]的一项研究纳入72例发病24 h内的急性卒中患者 （70例缺血性和2例出血性卒中患者），所有患者均完善24 h动态血压监测，并在发病1周时进行斯堪的那维亚卒中量表神经功能评分，结果显示白天至夜间舒张压每下降10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神经功能完全康复的概率升高4.63倍 （95%CI=1.57～13.70，P=0.010），而白天至夜间收缩压每下降10 mmHg，神经功能完全康复的概率升高2.24倍 （95%CI=1.16～4.32，P=0.016），表明夜间血压的下降与更有利的神经功能预后相关，换言之，缺乏夜间血压下降会导致急性卒中后神经功能预后不良。Coca等[26]证实急性卒中后24 h内，非杓型血压、超杓型血压以及持续升高的血压状态，与更差的功能预后相关。Jain等[19]的前瞻性研究还显示，在急性卒中人群中，缺少杓型血压节律的患者具有更差的预后和更多的靶器官损伤。

杓型血压患者卒中发病率往往更低，相关回顾性分析也证实了这一点。Vaz-de-Melo等[27]定义白天至夜间收缩压下降≥10%为杓型血压 （53例患者），反之则为非杓型血压 （110例患者），通过横断面分析这163例患者 [年龄 （60.6±11.6）岁]，发现非杓型血压与杓型血压患者的既往卒中 （包括缺血性和出血性卒中）发病率分别为23.6%和11.3%，两者RR（相对风险度）=1.16 （95%CI=1.00～1.33， P=0.046）。Framingham卒中风险概况量表 （Framingham stroke risk profile，FSRP）是一种用来估计无卒中病史个体10年内卒中发生概率的可靠工具，得分越高表示未来10年内卒中发生概率越大，Tsivgoulis等[28]依据ABPM数据把2343例无卒中病史的个体 [年龄 （56.0±12.9）岁，49.1%为男性]归类为不同的血压节律类型，然后对所有个体行FSRP评分，结果显示与表现出最低FSRP评分的杓型血压患者相比，非杓型血压和反杓型血压患者的FSRP评分明显升高 （杓型血压组为9.8±4.8，非杓型血压组和反杓血压组分别为10.6±5.2和11.5±5.0，P≤0.001），提示杓型血压患者未来卒中发病率最低。

然而，Sargento-Freitas等[29]的一项研究却未能证实上述观点，该研究纳入304例接受阿替普酶静脉溶栓的急性缺血性脑卒中患者，11.18%为超杓型血压、39.14%为非杓型血压、19.10%为杓型血压和30.59%的反杓型血压患者，在中风发病后的第3个月使用改良RANKIN量表对患者行神经功能预评估，结果显示不同的血压昼夜节律与第3个月的神经功能预后无关，Sargento-Freitas等[29]与Ali等[20]研究结论的不同可能部分通过他们对于血压浸渍定义的不同来解释，具体而言就是Sargento-Freitas等[29]是依据收缩压而Ali等[20]则依据舒张压数据定义不同的血压节律类型。Pandian等[18]的研究同样发现卒中发病3个月后的死亡率、致残率与血压昼夜节律类型无相关性。

大部分研究表明在急性缺血性脑卒中患者中表现为杓型血压的这部分患者神经功能预后良好。杓型血压患者预后良好可能的机制有杓型血压患者夜间血压生理性下降10%～20%，这一现象避免动脉压力始终处于较高水平，减轻心脑血管负担，减少血管内皮损伤，从而延缓动脉粥样硬化的进展，同时又避免因夜间血压下降过度而导致脑灌注不足及过高的血压晨峰出现[30-31]。

血压节律紊乱与无症状性缺血性卒中的关系

超杓型血压是血压昼夜节律紊乱的特殊类型，表示白天至夜间血压下降≥20%，易出现夜间血压下降过度，发生夜间低血压，造成脑血流灌注不足，增加相关脑血管事件发生的可能性。一项平均随访达41个月的前瞻性研究显示无症状性脑梗死 （silent cerebral infarcts，SCI）患者发生卒中的概率是无SCI患者的5倍[32]，因此SCI被认为是卒中靶器官损伤最具特异性的临床前标志物。研究显示超杓型血压患者有发生SCI的倾向[17，34，36]。

Kario等[17]研究361例日本老年高血压患者SCI的发病率，包括64例超杓型血压、153例杓型血压、111例非杓型血压和33例反杓型血压患者，SCI定义为磁共振T1加权上的低信号 （3～15 mm），且在T2加权上的高信号病灶，基线脑磁共振显示，多发无症状性脑梗死在上述4种血压节律中分别达到53%、29%、41%和49%，血压昼夜节律类型和多发SCI发病率之间存在U形曲线关系 （χ2=12.8，P=0.005），且超杓型血压患者的无症状性脑梗死发病率最高。Watanabe等[33]在日本北部开展的一项研究显示，在日本老年女性中，不适当的夜间低血压或夜间血压下降过度与无症状缺血性脑血管病变呈正相关。同样在日本，Kario等[34]还研究了100例老年高血压患者的无症状脑血管损伤的发病率，分别为46例非杓型血压、38例杓型血压和16例超杓型血压患者，无症状脑血管损伤定义为磁共振图像上的腔隙性梗死 （T1加权上的低信号和T2加权上的高信号）和晚期脑室周围白质病变 （脑室周围高信号3级和4级），结果显示腔隙性脑梗死发生率在3组中依次为63%、32%和69% （超杓型血压组与杓型血压组比较，P＜0.02）；晚期脑室周围白质病变发生率依次为41%、18%和50% （超杓型血压组与杓型血压组比较，P＜0.02），血压昼夜节律的类型与无症状脑血管损伤之间存在的J形关系显示超杓型血压患者发生无症状性脑血管损伤的可能性最大。Zhao等[35]发现异常的血压昼夜节律变化尤其是超杓型血压与进展性脑梗死有关。Kario和Shimada[36]的研究还表明超杓型血压与过高的血压晨峰以及直立性高血压的发生密切相关，患有这些疾病的高血压患者表现出血压变异性升高且患有无症状性脑梗死的可能性增加。

不是所有的研究都支持上述结论。Fujiwara等[37]在一项研究中采用单光子发射计算机断层扫描测量局部脑血流量，显示颈动脉局部区域脑血流量直接取决于夜间血压下降的程度，提示夜间血压下降对缺血性卒中患者的脑血液循环有一定的保护作用。

许多研究支持超杓型血压患者有发生无症状性脑梗死的倾向，可能的机制是无症状性脑梗死多见于老年人群，老年人群由于脑动脉硬化等疾病导致脑血流自主调节能力受损，使脑组织的灌注直接依赖于全身血压水平，超杓型血压患者由于夜间血压下降过度，脑组织灌注严重不足，出现无明显临床症状的脑小血管闭塞[38-40]。

综上，血压昼夜节律包括生理性的杓型血压和病理性的超杓型血压、非杓型血压和反杓型血压，现有的研究表明血压昼夜节律紊乱与卒中风险增加相关，其中表现为超杓型血压的患者有发生无症状性脑梗死的倾向。近年随着研究方法的普及，血压昼夜节律与卒中预后关系的研究越来越得到重视，相信在未来更多高质量研究的基础上可以进一步阐述两者的关系并阐明两者相互作用的机制。