特发性肺纤维化的研究进展※

郭闪闪,于宁霞,张 一,余学庆

(1.河南中医药大学,河南 郑州450046；2.河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州450000)

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种病因未明、慢性进行性加重、不可逆、具有致死性的肺部纤维化疾病。其病变局限部位为肺脏,组织学及放射学表现出寻常型间质性肺炎的特点[1]。临床表现为起病隐匿,早期症状不明显,渐进性呼吸困难加重,伴或不伴干咳阵作,部分患者出现口唇、指甲青紫、手指末端变形呈鼓棰状,甚者终因呼吸衰竭致死。目前IPF的诊断主要根据其临床症状,并结合胸部高分辨率CT、血清学检测等进行综合诊断[2]。IPF好发于长期吸烟的中老年男性人群,在过去的20年中,IPF的发病率呈现明显上升趋势,确诊后中位生存期为3～5年[1],其中5年生存率仅为20%～40%[3]。近年来,随着对该病的深入研究,人们对IPF的发病机制、诊断和治疗有了新的认识。本文对IPF的发病机制、中西医诊治现状等方面进行综述。

1 发病机制

对于IPF的发病机制,人们最早提出传统的慢性炎症假说[4],认为IPF发病是由某致病因子引起肺部慢性炎症反应,进而导致持续不断的肺损伤及纤维化。基于该种炎症假说理论,糖皮质激素和免疫抑制剂是临床治疗IPF的主要药物[2],但研究发现炎症反应并非是IPF发生所必需的条件,早期炎症对IPF有助推作用[5]。寻常型间质性肺炎(UIP)的病理组织中炎性反应不明显,多数炎性指标对评估IPF病情及提示预后没有帮助,传统的抗炎及免疫抑制治疗效果欠佳,最终传统炎性假说不被认可[6]。

随着分子生物学的迅速发展和人们对IPF发病机制的认识,目前考虑IPF可能是由肺泡上皮细胞的一系列异常变化引起的反应[4]。该反应导致肌成纤维细胞增殖和分化,异常的细胞外基质沉积和胶原纤维的积聚,多种生长因子及其胞内的下游信号通路也参与了纤维化的进展[7]。目前一致认为,基因突变、表现遗传变异及环境因素的诸多因素结合致使肺泡上皮细胞(AECs)出现反复损伤-异常修复甚至凋亡,产生和释放大量转化生长因子-β(TGF-β)诱导的纤维化因子。肺泡上皮-间充质细胞转化,间充质细胞募集,最后积累、激活、增殖大量成纤维细胞及肌成纤维细胞,并获得抗凋亡能力。随后AECs分泌血小板源性生长因子、Wnt家族蛋白致纤维化因子诱导成纤维细胞、肌成纤维细胞大量分泌的细胞外基质(ECM)等在肺部沉积引发纤维化[8]。肺部纤维化进展后肺基质僵硬,僵硬的基质使肺部纤维化加重,循环往始,最终导致IPF不可逆[9]。

2 诊断标准

IPF的组织病理性特征在UIP上可以表现出来,而最直观的确诊手段就是肺活检病理,但是肺活检为有创手段,临床实施十分困难[10]。目前有研究证实,高分辨率CT(HRCT)诊断UIP的准确性可达到90%以上,因此现阶段UIP的HRCT影像学表现可作为诊断IPF的独立手段,而一旦确认UIP的患者可直接确诊为IPF。IPF诊断标准为：①排除其他已知原因的间质性肺炎(如家庭或职业环境暴露、结缔组织病和药物毒性及其他相关的间质性肺疾病)；②HRCT或/和外科肺活检诊断为UIP。通常情况下,典型HRCT诊断UIP者不必再行外科肺活检,不典型者需要临床、影像、病理学的专家进行多学科诊疗模式(MDT)讨论诊断,避免误诊[10]。

3 治疗方法

3.1 非药物治疗

(1)肺康复 IPF患者的表现之一为活动耐量下降,而康复治疗可在某种程度上改善IPF患者的活动耐量及生活质量。康复内容包括：呼吸生理治疗、全身性肌肉运动和呼吸肌锻炼,如练习太极拳、气功、八段锦等。研究显示,IPF患者经康复锻炼后其呼吸困难、下肢疲劳均有明显改善,与未进行康复治疗的IPF患者相比,前者在步行距离及生活质量上均有显著进步[11]。

(2)肺移植 肺移植是治疗IPF有效的手段之一[2],其适应人群为：①病重且药石无效,并小于60岁的IPF患者；②IPF患者胸部HRCT显示蜂窝肺阶段[12],移植肺5年生存率为50%～60%。相对禁忌证为精神异常或有明显肺外疾病者(如心、肝、肾功能不全)。ALGAR F J等[13]认为对年龄小于60岁的IPF患者推荐单肺移植,而其他年龄段的高危人群则建议双肺移植更佳。一项研究数据表明,单肺移植后5年生存率为50%,10年后约为25%,对IPF患者进行肺移植能够提高其远期生存率[14]。研究显示,因供体肺脏稀缺,且移植肺对健康影响存在差异,但是单肺移植还是双肺移植更有利于患者,还需要临床进一步研究。

(3)姑息治疗 姑息治疗是为了安慰和缓解患者的症状,而不是治疗疾病。临床可采用“三因制宜”的方式,有针对性地给予相应处理。

(4)戒烟和氧疗 2016年中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组发布了《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》,使IPF的诊治标准更加规范,并肯定了IPF患者戒烟和氧疗的重要性[16]。

3.2 西医治疗

(1)抗纤药物 吡非尼酮是一种集抗纤、抗炎及抗氧化为一体的口服新药。吡非尼酮通过减少TGF-β、成纤维细胞生长因子等抑制成纤维细胞增殖,降低促炎因子水平,抑制淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞聚集[17]。活性氧离子经脂质过氧化作用,降低肺泡功能并引起细胞损伤,其产生的丙二醛刺激胶原纤维合成。吡非尼酮通过清除活性氧离子,抑制脂质过氧化,从而抑制丙二醛的产生[18]。

尼达尼布是一种强效的小分子酪氨酸激酶抑制剂。成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和血小板源性生长因子(PDGF)3种生长因子与其靶向受体成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)特异性结合后致使肺成纤维细胞增殖和迁移。尼达尼布能够降低IPF成纤维细胞分泌ECM的能力,抑制其向肌成纤维细胞分化,并降低金属蛋白酶-2组织抑制剂的水平。通过诱导产生基质金属蛋白酶-2(MMP-2),减少胶原纤维的产生[19]。尼达尼布不仅抑制炎症反应,还直接作用于组织纤维化[20],降低肺组织中胶原纤维的含量,减少ECM的产生和积累。

吡非尼酮、尼达尼布的不良反应均以胃肠道不适为主,经对症治疗或调整剂量等处理后大多好转,很少有患者因严重不良反应而停止服用药物。

(2)抑酸治疗 大多数IPF患者有胃食管反流(GER),GER患者易患吸入性肺炎,最终导致或加重IPF,使用抗酸剂可减少误吸引起的肺损伤。抗酸剂会延缓IPF患者的肺功能下降速率,且治疗成本较低,故推荐应用抗酸剂治疗IPF[21]。

(3)其他 N-乙酰半胱氨酸(NAC)是抗氧化剂,能改善肺功能,目前已用于IPF的治疗。但有研究表明,单用NAC治疗IPF患者在其死亡率、用力肺活量(FVC)、生活质量及不良反应发生率方面均无显著影响,故不建议单用NAC治疗IPF[22-24]。但对已接受NAC治疗的IPF患者未提出停药建议[21]。激素、抗凝药物、西地那非、伊马替尼、波生坦或马西替坦等药物不推荐用于治疗IPF。激素冲击或高剂量激素治疗仅在急性发作期间使用[21]。

4 中医治疗

4.1 中药治疗 中医将IPF归于“肺痹”“肺痿”等范畴。中医认为该病病机为正虚、络痹、积损。正虚指肺肾虚损、由肺及肾；络痹指肺络痹阻；积损指痰浊、瘀血稽留,互结成积并日益损伤正气,积损难复终致肺失所用[25-26]。张燕萍认为该病可分为3期：早期痰瘀阻络,治以祛瘀化痰通络兼补气养阴,方用二陈汤合肺纤通方加减；中后期(慢性期)气虚血瘀、肺络痹阻,治以补益气血为主,兼活血祛瘀、化痰通络,用肺纤通方加丹参等益气养阴活血药[27]。王庆军等[28]将80例阳虚血瘀型IPF患者分为40例治疗组(温阳化瘀汤)与40例对照组(乙酰半胱氨酸片),治疗3个月后,治疗组总有效率为93.03%,对照组总有效率为70.27%。王步青等[29]将IPF患者分为两组,两组均给予氨溴索治疗,治疗组加用通纤方[党参片12 g,白术10 g,茯苓10 g,甘草片5 g,白芍10 g,附片12 g(先煎),生姜6 g,威灵仙12 g,水蛭5 g,姜黄10 g]治疗,结果显示治疗组证候积分改善情况明显优于对照组。

4.2 针灸及穴位疗法 潘静等[30]运用温针灸联合中药汤剂口服治疗1例肺纤维化患者效果显著。宋丽燕[31]在中西医结合治疗基础上,辨证选择温阳通络药物进行穴位敷贴,治疗后观察组总有效率高于对照组。

中医治疗IPF对改善患者症状、提高生活质量及延缓肺功能进展等有一定疗效,但因缺乏规范诊断、统一辨证分型及疗效评价标准,且多以周期较短的小样本临床观察研究为主,缺乏相应的循证依据,因此今后需制定统一的疗效评价系统,并进行大样本、长期的临床观察,以期为中医临床治疗提供有力的循证依据[32]。

5 结语

随着人们对IPF的认识不断深入,发现药物联合应用有望成为临床治疗IPF的新热点。作为医护人员,也应该认识到预防的重要性,及早认识、发现并干预能够阻断或延缓该病的发展。吸烟超过20包/年、暴露于粉尘(金属、有机)、慢性病毒感染、GER和家族遗传均是可能触发IPF的高风险因素,人们应该加以警惕。当出现原因不明的呼吸困难、胸闷、气短情况时,应尽早到正规医院就诊治疗。