外周T细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤指南的更新解读

高天晓 李志铭

临床实践指南是指针对特定临床情况，系统制定出帮助临床医生和患者做出恰当决策的指导性文件，为提高医疗服务质量发挥了重要作用。对已发表的重要国内外指南进行解读有助于帮助临床实践者，尤其是基层医疗卫生机构专业技术人员正确理解和使用这些指南。外周T 细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是来源于胸腺后不同阶段的T细胞癌变，生物学行为及临床表现具有明显异质性的一类恶性淋巴肿瘤。诊断时多为晚期且进展迅速，即使接受高强度的治疗，治愈率仍较低。结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal NK/T cell lymphoma，ENKTL）为原发于鼻腔或其他结外器官的NK/T 细胞淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin lymphoma，NHL）的5%～15%。其发病具有明显的地域和种族差异性，亚洲人群相对高发，恶性程度高，临床进展快且预后差。本文将对中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤指南以及美国肿瘤学临床实践（NCCN）指南等进行解读，重点对近两年（2019年至2020年）指南中PTCL 及自然NKTCL 的部分更改和新增内容进行总结。

1 治疗前评估

2019年CSCO指南，在治疗前评估PTCL中将PET/CT作为Ⅱ级专家推荐。Ⅲ级专家推荐除浅表淋巴结和腹部B超外还增加了盆腔B超，上述修改可能更符合于基层医院的选择。

2020年CSCO新增心脏超声检查（若化疗方案包括蒽环类药物）和育龄期妇女行妊娠检测，补充治疗前评估以防止药物不良反应对患者的影响。

2019年CSCO指南对自然杀伤T细胞淋巴瘤（natural killer T-cell lymphoma，NKTCL）特别强调检测凝血功能以及排除嗜血细胞综合征。噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）是一类由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征。这种免疫调节异常主要由淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖并分泌大量炎性细胞因子而引起的一系列炎症反应。临床上以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征，是由骨髓、脾脏、淋巴结等造血组织中良性、反应性增生的组织细胞吞噬自身血细胞而引发。临床表现为持续高热，肝、脾、淋巴结肿大，外周血细胞减少，肝功能异常，凝血功能障碍等。肿瘤患者，尤其是淋巴瘤患者易感HPS，此类为继发性HPS，其中淋巴瘤相关噬血细胞综合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）最为常见，尤以T细胞和NK细胞淋巴瘤最为多见，往往病情凶险，进展迅速，治疗难度大。HPS的治疗分为两个方面，一方面为诱导缓解治疗，以控制过度炎症状态为主，达到控制HPS活化进展的目的；另一方面为病因治疗，以纠正潜在的免疫缺陷和控制原发病为主，达到防止HLH复发的目的。在治疗原发病的同时应治疗HPS以控制疾病的发展。因此，治疗前诊断尤为重要。

2020年CSCO 指南将间接鼻咽镜和（或）后喉镜列为Ⅱ级专家推荐。

2 病理诊断

2019年CSCO指南PTCL病理诊断部分将TCRdelta、TCRbeta、TCRgamma采用免疫组织化学法（IHC）作为Ⅱ级专家推荐，此前该诊断为Ⅰ级，单独TCR克隆性基因重排本身不足以构成诊断，因为常见于再激活/炎症过程中。2020年CSCO指南新增EBER原位杂交（EBERISH）为Ⅰ级专家推荐，此前为Ⅱ级，强调了其为诊断NK/T细胞淋巴瘤鼻型的要素之一。

3 预后模型

2020年CSCO 指南中将NKTCL 新增了风险分层NRI。针对ENKTL 的预后模型，近些年来更新迭代，从IPI至KPI，再至PINK及PINK-E模型，每个模型均有各自的优缺点，但上述模型未能在不同人群中得到准确的风险划分，或未能在早期患者中区分出高危人群。但始终未能指导治疗策略的制定。一项利用国际多中心1 582 例接受以门冬酰胺酶治疗为基础的患者数据，首创了简便易用的列线图修正风险模型（NRI）［1-2］。

NRI模型纳入5个危险因素，包括年龄＞60岁（计1 分），Ann Arbor 分期（Ⅱ期计1 分、Ⅲ/Ⅳ期计2 分），ECOG评分≥2分（计1分），LDH水平升高（计1分），原发病灶广泛浸润存在（计1分）；根据总分归为低危（0分），中低危（1分），中高危（2分），高危（3分），极高危（≥4分）。NRI包括反映肿瘤负荷的分期、LDH水平、原发肿瘤侵犯（primary tumor invasion，PTI）、侵袭潜能（分期、PTI）和患者耐受力（年龄、ECOG评分）的临床因素。由于ENTCL 的早期患者占绝大多数，与其他模型和Ann Arbor分期不同，NRI将PTI这一反映局部肿瘤负荷和侵袭能力的指标纳入在内，有效地甄别出早期（特别是Ⅰ期）患者中的高危人群。而Ⅱ期或区域淋巴结受累是NRI 和韩国预后指数（Korean.prognostic index，KPI）中另一项针对早期患者的重要风险分层因素，该因素被IPI 和PINK 忽略。因此，NRI对于早期ENKTCL前瞻性临床研究设计、指导基于风险分层的治疗策略具有独特优势和重要价值。该NRI 模型可在ENKTCL 人群中开展良好的预后评估，同时在Ⅰ～Ⅱ期患者中对预后模型具有更为显著的预测能力。

4 复发难治性患者的治疗

4.1 化疗方案

PTCL 采用环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松化疗方案（CHOP）治疗预后较差，其中各PTCL 亚型复发难治性患者远期生存率均不高。在美国PTCL被确定为罕见性疾病，是欧美国家NHL 的一种少见特殊类型，占NHL 的5%～15%，而中国约为21.4%。因此，对于PTCL 患者亟需寻求更为安全有效的方案来满足临床治疗需求。

1）2019年CSCO 指南中将Ⅰ级专家推荐增加2种新药：brentuximab vedotin（BV）和普拉曲沙。虽然这两种药物目前国内尚未上市，但是基于其在国外的成功应用及使用潜力，仍然将其列入指南。而这2种药物对于PTCL均有治疗潜能。

BV 是一种靶向CD30 的抗体-药物偶联药物，研究证实其在多种淋巴瘤中疗效显著［3-5］。中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准其可用于治疗复发性或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（systemic anaplastic large cell lymphoma，sALCL）或CD30 阳性霍奇金淋巴瘤患者。BV 在2012年已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准运用于复发经典霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin's lymphoma，cHL）以及sALCL 患者。目前，NCCN 指南将BV 作为晚期、预后不良的cHL 患者的一线治疗选择。而对于自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）后高危复发的患者，维持治疗也被NCCN指南纳入推荐。但值得关注的是，近年来BV 对于T细胞淋巴瘤的作用也被证实，CD30 阳性的PTCL 对BV 联合CHP 方案反应也较佳［6-7］。而ECHELON-2研究首次证实与CHOP方案相比，使用BV+CHP方案的CD30+PTCL 患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）均获得明显改善，药物耐受性良好，且安全性可控［8］。基于该结果，2019年NCCN指南更新PTCL一线治疗推荐，原发系统间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）优选BV+CHP 方案，也推荐于其他任何CD30+的组织学亚型。美国FDA 也将BV 作为CD30 阳性PTCL 患者的一线治疗选择。由于ECHELON-2研究中国未参加，故缺乏中国患者数据，因此BV+CHP 方案，在该版指南中未作为初治CD30+患者的推荐，而是作为复发难治性患者的Ⅰ级专家推荐。

普拉曲沙注射液（pralatrexate）于2009年被美国FDA批准上市［9］，是首个用于治疗PTCL的二氢叶酸还原酶抑制剂。国际Ⅱ期研究（PROPEL）评估了pralatrexate对已行大量治疗的109例复发或难治性PTCL患者，59例外周T细胞淋巴瘤非特指型（peripheral T-cell lymphoma，not otherwise specified，PTCL-NOS）患者，13例血管免疫母细胞性T 细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）患者和17例ALCL患者的疗效。该研究中患者既往接受全身性治疗的中位数目为3次，其中63%患者最近1次既往治疗效果不佳，24%患者既往所有治疗均无效，16%患者既往接受过ASCT。普拉曲沙的客观缓解率（objective response rate，ORR）为29%，完全缓解率（complete response，CR）为11%；独立中心行评估缓解显示，77例患者中位缓解持续时间为10个月。对于所有患者，中位PFS（median PFS，mPFS）和中位OS（median OS，mOS）分别为3.5个月和14.5个月［10］。在美国PTCL被确定为罕见性疾病，在欧美国家占非霍奇金淋巴瘤的10%～15%，而中国约为21.4%。在临床上，pralatrexate对患者复发性或难以治愈的PTCL患者治疗具有非常重要的意义。pralatrexate于2019年1月提交上市申请已于2020年8月获得中国国家药品监督管理局（CFDA）批准上市，用于治疗复发性或难治性PTCL，成为继西达本胺后国内第二款PTCL新药获批。

2）2020年CSCO指南更新：对于初治PTCL的治疗方面，依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素化疗方案（DA-EPOCH）更新为2A类证据，此前为2B类。DA-EPOCH在一项小样本量前瞻性研究中可改善患者无事件生存期（event-free survival，EFS）和OS［11］。

在除外ALK 阳性ALCL 中，将ASCT 巩固作为Ⅰ级专家推荐。在一项前瞻性大样本量研究（除外ALK阳性ALCL）中，CHOEP联合ASCT巩固治疗可以提高PTCL 患者的PFS 和OS［12］。国内一项回顾性研究发现，PTCL患者在常规诱导化疗后达到CR或部分缓解（partial response，PR），再接受一线ASCT 巩固治疗的患者，5年OS为71.1%，PFS为61.9%，证明ASCT为一种有效的一线巩固治疗［13］。以往欧洲和德国的一些回顾性研究也发现类似结果［14-16］。然而，上述均为回顾性研究，存在偏倚性。一项多中心大型前瞻性队列研究将新诊断的侵袭性PTCL 患者在达到首次CR 后合并或未合并ASCT 的生存结果进行分析，结果证明ASCT 可显著改善AITL 患者的OS 和PFS，但不能改善其他PTCL亚型患者的OS［17］。部分PTCL（如肝脾T细胞淋巴瘤）预后极差，可以选择一线异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-SCT）巩固，但也缺乏大样本量研究数据支持。

对于复发难治性PTCL 患者，Ⅰ级专家推荐新增“临床试验”，姑息治疗和最佳支持治疗提升为2A 类证据。

4.2 NKTCL难治复发治疗

1）2019年CSCO 指南中对于NKTCL 病灶局限于上呼吸消化道的患者强调了放疗的价值，以及含门冬酰胺酶（如P-Gemox）方案的综合性治疗。单纯的化疗治疗即使达到CR也易再次疾病进展，OS较综合放疗治疗组显著降低［18-19］。对于病灶非局限于上呼吸消化道的患者，含门冬酰胺酶方案化疗更为重要，但对于可进行放疗的患者仍要强调放疗。对于初治Ⅲ/Ⅳ期的患者，该版指南推荐将其与复发难治性患者合并进行治疗，因为此类患者预后相对较差，除了强调含门冬酰胺酶、吉西他滨以及甲氨蝶呤的更强剂量化疗方案之外，也强调了移植的价值［20］。

另外，目前的新药如pembrolizumab，虽然循证医学证据不够充分，但鉴于此类患者的预后较差，该版指南将其纳入Ⅲ类专家推荐。

2）2020年CSCO指南：在初治Ⅲ～Ⅳ期及难治复发性NKTCL治疗策略中，新增pembrolizumab、信迪利单抗为Ⅱ级专家推荐，并作为2A类证据；将西达本胺纳入Ⅲ级专家推荐，作为2B类证据。

PD-1 对于NKTCL 的治疗在近些年备受关注。一项国内研究报道了各种化疗均无反应的7例NKTCL患者，后续每3周以100 mg PD-1单抗治疗，4个疗程治疗后，57%患者有反应（2 例CR、2 例PR、ORR 为57%）。7例男性NK/T 细胞淋巴瘤患者，中位年龄49（31～68）岁，接受平均2种治疗方案失败后接受PD-1抗体pembrolizumab 治疗［21］。根据各种临床、放射学（正电子发射断层扫描）、形态学和分子（EBV DNA）标准，所有患者均反应良好。该研究中2例患者的所有参数均达到CR，3 例患者达到临床和放射学CR，2例具有分子缓解（无法检测到的EBV DNA）。研究还显示1 例虽然形态CR 仍可检测到EBV DNA，2 例患者获得PR，在对pembrolizumab进行中位7（2～13）个周期和6个周期（2～10个月）之后，所有5例CR患者仍处于缓解状态。上述报道病例数均较少，临床试验数据不足，但治疗方案具有潜力。目前美国一项临床试验，正在进行pembrolizumab 对复发或难治性结外NK/T 细胞淋巴瘤，鼻腔类型和EBV 相关弥漫性大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）的研究［22］。目前，对于复发难治性病例虽然临床试验数据不足，但根据已知少数病例是一项有潜力的治疗方案，而以其为主的联合治疗在复发难治方面也取得了不可替代的作用，但仍需更多的研究加以验证。

西达本胺为苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）亚型选择性抑制剂，主要针对第Ⅰ类HDAC中的1、2、3亚型和第Ⅱb类的10亚型，具有对肿瘤异常表观遗传功能的调控作用。西达苯胺是中国首个在美国进行临床研究的中国化学原创新药，正在美国进行Ⅱ期临床试验。而在国内，该药所有技术审评环节均已结束，正等待获批上市。

西达本胺是国内首项获批治疗复发或难治性PTCL 的新型药物，CSCO 抗淋巴瘤联盟，中华医学会血液学分会白血病·淋巴瘤学组以及中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会组织相关专家共同制定了《西达本胺治疗外周T细胞淋巴瘤中国专家共识（2018年版）》［23］，其中针对复发或难治性NK/T 细胞淋巴瘤患者，建议西达本胺联合改良Gemox或P-Gemox方案。

推荐西达本胺联合改良Gemox方案：西达本胺服药20 mg/次、2次/周、持续服药，吉西他滨800～1 000 mg/m2、d1、8，奥沙利铂80～130 mg/m2、d1，上述联合方案21 d为1 个周期，最多行6～8 个周期；西达本胺联合PGemox 方案：西达本胺20 mg/次，2 次/周、持续服药，吉西他滨800～1 000 mg/m2、d1、8，奥沙利铂130 mg/m2、d1，培门冬酶2 500 IU/m2、d2。上述联合方案21 d 为1个周期，最多行6～8个周期。

另外，西达本胺可调控肿瘤微环境及调控PD-L1表达，西达本胺有免疫增效的作用。有研究结果提示，PD-1单抗与HDAC抑制剂可发挥协同抗肿瘤作用［24］。近期有研究显示PD-1单抗、西达本胺、依托泊苷和沙利度胺的联合使用可能对于NKTCL患者有效［25］。因此，西达本胺的联合治疗也将成为研究热点。

5 结语

综上所述，近些年新版治疗指南在各个方面均进行了完善和覆盖，如对不同地区和医院的覆盖性，使得基层医院在病理和影像学方面也可以达到诊断需求。在治疗前和治疗期间的评估考虑也更周全和规范，以排除基础病及潜在风险。另外，在治疗方面，综合了药物可及性，而尚未上市但是具有潜能的药物也纳入指南，最快提供最佳方案。制定指南的意义不仅在于对预防、诊断、预后、治疗的标准化，以及提升医疗品质、降低各种风险，也可使成本以及医疗相关参数之间取得最好的平衡。本文解读近些年有关PTCL和NK/T细胞淋巴瘤指南，旨在给予临床提供指导。