事件相关电位P300在意识障碍预后评估中的应用进展

孙晓琴，冯英，肖农

1.重庆医科大学附属儿童医院康复科，重庆市 400014；2.儿童发育疾病研究教育部重点实脸室，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地，重庆市 400014

重度脑损伤患者多存在意识障碍(disorders of consciousness,DOCs)，甚至以昏迷、植物状态(vegetative State,VS)[1]/无反应觉醒综合征(unresponsive wakefulness syndrome,UWS)[2]、最小意识状态(minimally conscious state,MCS)[3]等严重意识障碍状态长期生存；闭锁综合征(locked-in syndrome,LIS)也常被误诊为DOCs[4]。准确客观评估意识障碍患者的脑功能和预后具有极大挑战性[5]。各种神经行为学评估一直是主要评估手段[6]，但由于患者不能配合检查，评估结果常与实际状况不符；医生的知识水平也会导致偏差，DOCs 诊断错误率达40%[7-9]。美国神经病学会等制定的意识障碍实践指南建议，由训练有素的临床专科医生进行连续标准化神经行为评估，可提高诊断准确性；结合功能神经成像或神经电生理检查等辅助评估可降低误诊率[10]。功能神经成像因费用高、不能床旁操作，应用受限；有研究提出[11]，其对DOCs 诊断有帮助但准确性不高。神经电生理检查具有客观性强、时间分辨率高、可床旁操作、费用低廉等优势[12-13]。其中，事件相关电位(event-related potentials,ERPs)越来越广泛地被应用于DOCs 脑功能评估和预后判断[14-15]。ERPs 的P300 能反映人的高级思维活动，如理解、分析、识别、判断等，可借此判断认知功能障碍的程度，而认知功能与DOCs 的预后息息相关[16-18]。本文对ERPs 的P300 成分在评估DOCs脑功能及预后预测中的价值作一介绍。

1 P300

P300 由Sutton 等[19]于1965 年首次报道，定义为出现在听觉、视觉或体感刺激等靶刺激后250～500 ms 间的认知活动标记。视觉、体感等刺激主要用于轻型颅脑损伤患者，听觉刺激是针对严重意识障碍患者应用最多的模式，其中Oddball(OB)序列最常用于诱发P300。OB 序列是一个包含两种或以上刺激的随机序列，需要受试者注意及做出反应的刺激为靶刺激，反之为非靶刺激，非靶刺激所占比例大(约80%)。受试者辨认序列中的靶刺激时，在皮层记录到的一系列波中，潜伏期约300 ms的最大晚期正波即为P300。传统的P300又称主动P300，由受试者通过计数，或通过特定的按键等方式对靶刺激做出主观配合时产生。近年来的研究表明，在受试者不对靶刺激作出主观配合的条件下也可引出P300，但此P300 振幅较主动P300低，即被动P300。被动P300 不需要受试者对靶刺激做出主观配合，逐渐被用于DOCs 脑功能和预后研究，与脑机接口技术结合可提高准确性[20]。

李晓裔等[21]认为，脑损伤后综合征患者，P300潜伏期较正常对照组延长，振幅较正常对照组降低；头颅CT 提示有病灶者改变更显著。Alberti等[22]也发现相似的结果。

2 残余认知功能

对于昏迷、植物状态或最低意识状态的DOCs 来说，残留的认知功能与清醒速度正相关。P300可以检测和评估DOCs残留的认知功能[23-24]。Li 等[25]将P300 与稳态视觉诱发电位结合，指导6 例VS，3 例MCS，2 例脱离最小意识状态(emerged from a minimally conscious state,EMCS)患者执行数字识别和比较、加减法计算等任务，结果2 例VS、1 例MCS 和2 例EMCS 患者执行任务的准确率高于随机水平，这5 例患者脑电图中观察到P300 和稳态视觉诱发电位；能诱导出P300 的2 例VS 患者在观察期间转为MCS。

3 预后

潜伏期和振幅是P300 的重要参数。潜伏期指从刺激开始至P300 或其亚波波峰到达顶点的时间，反映大脑的编码时间或对刺激物的识别与分析所需的时间，在一定程度上反映大脑功能水平[26-27]。振幅反映背景或工作记忆表征的更新，以及与输入信息处理相关的神经中枢活跃程度，体现大脑信息加工时动员有效资源的速度。客观因素如疲劳、压力、靶刺激频率、昼夜差异、注意力被转移等对P300 潜伏期和振幅有一定影响[28]。

Soldatovicstajic 等[29]记录闭合性脑外伤患者行P300，并与患者的心理、生理指标比较，发现P300 潜伏期与患者病情严重程度正相关。van Dinteren 等[30]的Meta 分析指出，P300 潜伏期可能是神经传递速度或大脑效率的指标，P300 振幅可能是高级信息处理或认知能力的指标。Davis 等[31]对中-重度脑损伤患者和正常人行听觉事件相关电位P300 研究，发现测试成绩不佳的参与者，P300 振幅较低，认为P300 是神经可塑性的敏感标记。Ehlers等[32]对脑卒中后DOCs采用经典OB 序列进行听觉事件相关电位测试，发现P300 振幅越高，预后越积极；P300振幅降低程度与损伤程度正相关。

多数研究认为，LIS 患者各种诱发方式基本均可诱发出P300，且潜伏期和振幅接近正常人；VS和MCS患者P300表现为潜伏期延长和振幅降低，潜伏期延长程度及振幅降低程度与脑损伤严重程度正相关，短潜伏期、高振幅预示患者更易在短时间内清醒，预后更佳。

4 以派生词为基础的双序列刺激诱发的P300

将不同频率的音调、被试者的名字(subject's own name,SON)和其他人的名字作为刺激，是引出P300 较多的形式，此外还有学者提出派生词刺激。Li等[33]改变受试者名字中两个字符的顺序，创建派生名字(subject's derived name,SDN)，从而产生两个刺激序列：一个以1000 Hz 音调为标准刺激、SON 为靶刺激的TO 序列；另一个以SDN 为标准刺激，SON 为靶刺激的DO 序列，发现健康成年人在TO 序列下可以产生1 个波峰，在DO 序列下可以产生2 个波峰；在两种刺激序列中均存在P300 的DOCs 患者，残余认知功能更多；在DO 序列中产生双峰P300 的患者，短时间内觉醒的概率更高；在两种序列中均没有P300 的患者，预后极差。Zhang 等[34]的研究将DO 序列改为以SON 为标准刺激，SDN 为靶刺激，结果与之类似：在两种刺激序列中诱导出P300 的患者能够进行最高等级的皮层信息处理，这些患者会更快恢复意识；在两种刺激序列均未诱导出P300 的患者，意识水平最低，意识恢复的可能性也最低。以上两个研究都提出，引入派生词后，相对于MCS 患者，大多数VS 患者没有P300。Cavinato 等[35]发现，健康对照组和MCS患者的P300潜伏期与刺激复杂程度正相关，而VS患者的P300 潜伏期则不随刺激复杂程度而改变。推测P300 可能在区分VS和MCS中有一定价值，有待进一步研究。

5 在动态随访中的应用

Dejanović 等[36]随访发现，脑梗死后，P300 潜伏期延长，振幅降低；在意识恢复过程中，P300 潜伏期逐渐缩短。陈晓兰等[37]报道，脑外伤患者P300潜伏期延长，振幅降低，康复后P300 潜伏期逐渐缩短，振幅逐渐增高。Rousseff 等[38]对闭合性脑外伤患者(脑震荡和脑挫裂伤)在伤后0.5～28 个月行P300 监测，发现脑震荡组恢复后，P300 与正常人无明显差异，而脑挫裂伤患者P300 潜伏期延长，监测P300 的恢复情况对有无器质性脑损伤有一定价值。Candrian等[39]对脑外伤患者行P300纵向研究，发现急性期P300 振幅较小，1 年后大部分恢复正常，认为P300可用于评估脑外伤后认知恢复情况、监测恢复过程。

P300 与意识状态恢复的相关研究甚少。Head 等[40]对重型闭合性脑外伤患者的研究发现，极重度患者P300 潜伏期在第三记录时段(约第一记录时段后6 个月)较第一记录时段(约术后59 d)缩短，同时进行的神经功能检查显示，第三记录时段患者认知和意识功能较第一记录时段提高。由于此类文章极少、年代较为久远，P300 的振幅和潜伏期与意识状态好转的关系尚需更多研究明确。

6 小结

ERPs 作为一种客观、易测量的神经电生理指标，对注意、记忆、语言等认知功能敏感，其中P300 与认知功能关系最为密切，能反映大脑的高级信息处理能力。观察脑损伤患者P300 振幅和潜伏期的动态变化，可以判断患者脑认知功能损伤的恢复程度，可在一定程度上判断预后。在DOCs 患者中，P300潜伏期延长，振幅降低，可作为反映DOCs残余认知功能的指标，判断认知功能障碍的程度。目前对P300在DOCs恢复期的动态变化情况研究甚少，尚不足以说明P300 对于此类患者长期预后的预测作用，应深入研究。另一方面，是否诱导出P300 以及特殊的诱导刺激形式，可能在一定程度上区分VS 及MCS，但需更多高质量、大样本量的研究进一步明确。

目前关于P300 的研究多集中于成人，几乎没有专门针对儿童DOCs 的P300 研究。ERPs 对儿童DOCs 有辅助诊断价值[41]，但此研究病例数较少。儿童DOCs 较成人病因复杂、病情危重、病死率高，意识恢复情况与成人有一定差别。研究P300在儿童中的应用也是下一步的研究方向。