破格救心汤临床研究进展∗

袁思成 芮庆林

（南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029）

破格救心汤出自李可老中医之《急危重症疑难病经验专辑》首篇，因时代环境与医疗条件所限，民众疾苦甚多，轻药难愈，故承英雄肝胆，而作霹雳之手段，经临床反复运用而成，可挽垂微之阳，救暴脱之阴，由伤寒四逆汤、龙牡救逆汤合近代大医张锡纯之来复汤融汇而成。其中生附子用量也因病情所需，分为30、100、200 g的平、中、大剂，不同的人群，或者同一患者的不同阶段可灵活变化。另外山茱萸肉、干姜、炙甘草可与附子相互配合，保持60 g的基本用量，以达到“补土伏火”“固脱元气”的解毒之效。另配独参汤10～30 g单煎，以取强心益气生津之最大效。再取生龙牡、活磁石30 g以镇心安神，引火归元，精取0.5 g麝香醒神通窍，以挽亡阳。并附有特殊的急煎急用以应对急症之煎煮服用法，武火急煎、随喂，或鼻饲给药，多频次小量（100 mL）给药，以保持24 h内最佳的药物浓度，这也是破格二字的核心。因病之重，而下重之药，同时要见微知著，见衰脱之苗头，立即防微杜渐，有故无殒，不破不立，正是因为破格救心汤超量毒性药物的使用，使众多医者惧以用之，但其运用也在临床上逐渐展开，除心衰重症外，后世临床也可见治疗高热、重症肺炎、过敏性休克、严重腹泻、恶性肿瘤等。正如齐玉茹［1］在运用该方时，认为其本在于阳气虚衰，其标为浊阴内盛，病机为水寒土虚，并在附子、干姜、炙甘草等药的用量、配伍方面总结了一定的经验。除了部分散在的临床运用案例，现在对其临床疗效、作用机制的研究也屡见报道，现以下文述之。

1 临床研究

针对破格救心汤治疗心衰及其他疾病的临床随机、对照研究正在逐步展开，疗效比较明确，而关于君药附子用量及产地的研究数据还明显不足，关于该方的安全性临床研究目前也所涉及，但样本量及观察期仍旧不足，各个医家运用的药量也差异巨大，正因为如此，规范化的中药生产、用量、煎煮等问题目前尚难解决。

1.1 单纯难治性心衰治疗 王桂华等选取80例心衰患者为研究对象，在常规治疗上加用破格救心汤。发现心功能指标（BNP、LVEF等）、生活质量均有明显的改善［2］。徐国峰等选取中医辨证为阳虚和气虚的急性左心衰竭患者各15例，另选30例为基础治疗的对照组，在急性发作时予破格救心汤口服，发现破格救心汤组的中医证候评分和Lee氏心衰评分改善明显，同时发现阳虚组疗效优于气虚组［3］。何永峰等在基础治疗上加用破格救心汤治疗难治性的心肾阳虚型心衰，发现在改善患者症状的同时，可明显提高CO、LVEF［4］。杨万全等回顾性分析237例难治性心衰患者，选取了90例以平行对照研究，发现破格救心汤组的心功能分级、中医证候评分、总有效率均高于基础组［5］。王昱等以破格救心汤与左西孟旦进行对照临床研究，分为中药组与左西孟旦组，结果发现中药组在总有效率、CO、CI、SVI方面优于左西孟旦，而SVRI值不如左西孟旦组，表明与常规西药对比，破格救心汤在临床疗效方面也具有明显优势［6］。

1.2 不同附子药物用量研究 陈太军等将60例难治性心衰患者随机分为两组，实验组在基础治疗上加服破格救心汤，同时为了观察不同剂量的疗效差异，设立不同附子量的实验组，发现实验组总有效率、心脏功能、心室射血分数明显优于西药组，而不同附子剂量的对比没有发现明显差异［7］。梁碧彦等选取80例难治性心衰患者，随机分成治疗组和对照组各40例，治疗组在常规治疗基础上加用破格救心汤，且分另采用云南和河南产的附子，发现治疗组CO、LVEF、心功能分级及证候积分均优于常规治疗组，而不同产地的附子所产生的疗效无差异，但是云南产地组所产生的不良反应较河南产地组多，反映了破格救心汤主要药物的产地与来源也会对治疗及预后会产生一定的影响，需要完善相关规范［8］。

1.3 安全性初步研究 杨国财等选取50例难治性心衰患者，随机分为两组，实验组加予破格救心汤，发现临床疗效明确，可明显改善患者心功能，同时评估患者肝肾功能及用药后反应，发现安全性良好［9］。黄臻等选取54例严重心力衰竭患者，分为基础治疗组与破格救心汤组，疗程2～3周，观察两组患者用药前后的安全性指标，发现未出现任何附子中毒现象，血常规、肝肾功能无异常，无异常心电波动，表明在心衰治疗方面，破格救心汤安全性较高［10］。许云帆等在西药治疗基础上加用破格救心汤，对比治疗前后心衰积分、BNP与中医证候积分，同样发现破格救心汤组优于西药基础治疗组，可有效抑制心肌损伤，对交感-内分泌系统、RASS系统也有一定的作用，而且安全性高［11］。因为破格救心汤的药量大及含有多种毒性药物，广东省中医院团队建立了用药规范，明确了从煎煮到用药后交代等事项，并在41例急性心衰患者基础上发现合理规范的用药可取得良好的临床疗效，且有较高的安全性［12］。

1.4 其他疾病的临床运用 覃小兰等承破格救心汤之内涵，以温潜法治疗临床慢性咳嗽，同时也治疗阳虚、阳衰为主的多发慢性杂病，其临床疗效十分明显［12］。肖艳等用破格救心汤治疗急性心肌梗死泵功能衰竭21例，总有效率达到90.5%［13］。何新兵等将41例扩张型心肌病患者随机分组，治疗组加用破格救心汤，观察治疗4周后两组LVEF、NT-ProBNP及生活质量评分的变化，结果两组均有改善，其中治疗组NT-ProBNP下降较对照组更显著，表明其对心功能的保护具有良好的作用［14］。韩凡选取60例心脏骤停患者，治疗组30例在心肺复苏术等基础治疗上加破格救心汤，每次服药100 mL，分4次，在24 h内服完，主要观察院内存活率、院内生存时间、自主循环恢复时间（ROSC）、ROSC率以及治疗结束时记录格拉斯哥昏迷评分，发现两组院内存活率无差别，均为26.7%，治疗组患者ROSC率为86.7%，高于对照组的53.3%，治疗组院内生存时间也明显长于基础组，客观反映了疗效明确［15］。吕静静等选取68例心肌梗死后心功能3级及以上患者，在常规西药治疗无效时加用破格救心汤，观察治疗1周与2周后的BNP，其总有效率达82.3%，表明破格救心汤对心肌梗死型心衰也有良好的临床疗效［16］。余武强等选取急性心肌梗死后休克患者100例，分为对照与观察组各50例，治疗组加用破格救心汤，以3 d为1个观察期，结果中药组的有效率明显高于常规组，死亡率明显低于常规组［17］。肖俊锋等选取28例心肾阳虚型难治性癫痫患者，治疗组在西医抗癫痫药物基础上加用破格救心汤，结果总有效率明显高于单纯西药组，且药物不良反应明显减少［18］。

2 动物实验研究

相对临床研究，动物实验的研究程度更深，从整体疗效机制到局部君药附子的浓度变化均有所研究，其中包括煎煮时间、服药方法等，为临床运用提供了许多指导，但还是存在整体的数据不足，现有的依据还难以支持动物研究与临床的合理转变，这是需要不断加强的部分。

2.1 方剂整体作用机制研究 刘慧等将健康的40只雄性大鼠分为空白组、急性呼吸窘迫非处理模型组、破格救心汤中药治疗组、地塞米松治疗组。3 d后发现中药组和西药组症状方面均有改善，治疗前后呼吸频率、血气指标、左肺湿重/干重比值以及右肺中叶病理评分均有改善，但中西药之间的指标无明显差异，但也表明破格救心汤可明显改善呼吸窘迫大鼠的动脉血氧状况，降低肺损伤，减轻肺水肿和炎症反应［19］。王昱等选取30只心搏骤停模型家兔分为对照组、西药肾上腺素组和中药破格救心汤组，肾上腺素组在致颤后予肾上腺素30 μg/kg，破格救心汤组致颤后在肾上腺素基础上加予破格救心汤10 mL/kg。在致颤前、复苏后1、12 h分别记录CO、CVP、MAP情况，发现肾上腺素联合破格救心汤可以最大化改善复苏后的血流状况，且明显优于单纯中药或者西药组［20］。在此基础上，作者研究发现对于复苏后家兔的心肌细胞凋亡率、左室压最大上升速率、左室压最大下降速率，破格救心汤组有明显优势［21］。此研究团队还发现，破格救心汤能改善复苏后家兔cTnT指标，对心肌有良好的保护作用［22］。李焕彬等将HF大鼠分为模型组、空白组、破格救心汤高剂量组、破格救心汤低剂量组、福辛普利钠组，观察并评估醛固酮、血管紧张素Ⅱ和心肌病理学检测以及心脏超声状况，发现高、低剂量组和福辛普利钠组都可降低醛固酮、血管紧张素Ⅱ浓度，同时减轻心肌纤维断裂，但三者无明显差异，说明破格救心汤对于RAAS系统的作用明确，可改善心脏后负荷［23］。该团队研究发现此方可减少心衰大鼠的GP-ⅡbⅢa，进而减少血栓发生的风险［24］。并在另一项研究中发现此方可降低TNF-α水平、升高IL-10水平，对局部炎症也有改善作用［25］。李旭伟等结合临床此方的服用规律，对离体蟾蜍心脏进行不同浓度破格救心汤的灌注，结果发现在较高浓度（0.015 g/mL）时对心脏收缩力有抑制作用，在较低浓度时对心肌收缩力有明显作用，以0.00375g/mL时收缩力作用最为明显，此结果也映证了破格救心汤小剂量多次分服的应用方法，具有对心肌收缩力与自律性最大化的作用［26］。

2.2 药物浓度研究 高永艳等选取13个产地的附子分析其中的乌头碱含量，发现四川江油所产的3种双酯型乌头碱的含量较低，特别是乌头碱和次乌头碱含量较低。故破格救心汤可以江油附子为首选，如果选用其他产地，如云南、辽宁、四川都江堰等，应相对减少附子量并延长煎煮时间，以保证减少毒性，提高安全性。研究发现，虽然河北、广西等产地的附子毒性成分含量较低，但涉及毒性-药效的动态关系，使用此类附子时的用量及煎煮还需深入研究［27］。向俊等观察破格救心汤在煎煮过程中双酯型乌头碱溶出量的变化，发现在乌头碱溶出整体比例变化不大，其中主要强心成分的新乌头碱在2 h溶出量达到最大，而次乌头碱与乌头碱的溶出规律为先增后减，在2 h达到最低值，发现煎煮时间对于破格救心汤的运用有着巨大的联系［28］。毕何锋发现，破格救心汤的不同配伍方式及剂量会对单酯生物碱含量产生变化。与单纯的附子煎煮相比，其中山茱萸肉是制约附子单酯型生物碱溶出含量的关键因素，以此可进行性地制约附子毒副作用，为附子的大剂量临床应用提供了药理学支撑［29］。熊海霞在“有故无殒”理论的指导下研究发现，在心衰病理状态下运用破格救心汤与在常规正常状态下完全不同，在病理性心衰状态时对大鼠的心肾毒性有明显的削弱，并且对心脏功能有明显的改善作用，也客观反映了“病－毒－效”之间的相关性［30］。

3 结语

目前中医药在急危重症抢救中的参与度及话语权都还十分不足，而现代医学的重症治疗也存在许多的副作用，破格救心汤的临床尝试与运用为中医药治疗心肺重症指明了一定的方向，但鉴于目前的研究程度以及医疗环境，有以下几点拙见：1）中药剂量问题。剂量一直是中医界的敏感话题，能否突破药典用量，其实中医不传之秘一直在于量，进一步加强破格救心汤的动物及临床安全性研究，在客观大数据支持下，再不断地以良好的临床疗效赢得患者的信任。2）规范化使用的问题。在多中心、大样本的临床研究支持下，先在单病种方面，如难治性心衰，形成从中药产地、加工、煎煮以及药物剂量分型到疾病预后的量效规范化的行业诊疗共识，或许是进一步发展的方向。3）中药煎煮时间。中药煎煮耗时过久，容易缓不济急，贻误病机，所以改进中药煎煮、剂型及服药方式，配套相关措施，使之不断地适应现代重症抢救的节奏，突破传统“慢郎中”的束缚，也是十分重要。4）发挥中医药异病同治的特色，扩大此方的临床运用范围，并可联合多种中医药治疗手段，如针刺、艾灸等，进一步提高临床疗效。5）以进一步发挥“治未病”的特色，在心衰初发阶段，对符合辨证的患者进行提前干预与治疗，以达到治病、防病、阻断病程进展的状态。6）提高现代中医药急症工作者的中医药文化认可度与文化自信度，也是一个关键性问题。