中西医干预治疗薄型子宫内膜现状述评

孙芮，张萌，赵岩松

(北京中医药大学基础医学院，北京 100029)

对于人类来说，胚胎最易着床的时期就是月经周期中的黄体中期，通常称其为着床的窗口期(window of implantation，WOI)。发育良好的胚胎和容受性良好的子宫内膜是胚胎成功着床的两个关键条件。子宫内膜容受性主要包括子宫内膜厚度、腔上皮、腺上皮和间质的发育状态及子宫内膜的血流状态, 是子宫内膜接受胚胎着床的一种综合状态, 与妊娠率密切相关[1]。有学者[2]认为子宫内膜厚度(endometrial thickness，EMT)是子宫内膜容受性的标志。随着辅助生殖技术的不断发展，研究人员不断进行探索，试图确定子宫内膜的最佳状态，进行健康胚胎移植。通过超声及子宫灌溉的调查，可知子宫内膜厚度具有重要意义[3]。对于子宫内膜的精确厚度现有的文献没有统一的标准，Check等[4]研究证实了3.7 mm厚度子宫内膜的成功妊娠，是目前最薄的子宫内膜的成功妊娠。俞凌等[5]认为子宫内膜的最小厚度约在5～8 mm之间，除去卵泡期末期，对妊娠有影响的子宫内膜最小厚度约为7 mm。除此之外，按内膜和肌层相对回声状态将内膜分型为A型(三线型)、B型(均一的中等回声，宫腔中线可见)和C型(均质强回声，宫腔中线不可见)也可以用于薄型子宫内膜预测；同时还有子宫内膜容积、子宫内膜血流下状态等辅助评估方法也在逐渐地应用于薄型子宫内膜的诊察[6]。文献报道，当子宫内膜厚度<7 mm 时妊娠率明显下降，目前临床上通常仍将在黄体中期子宫内膜厚度<7 mm定义为薄型子宫内膜[7]。

1 薄型子宫内膜的认识

研究发现，子宫内膜薄是由正常的子宫内膜生长减少引起的，目前对薄型子宫内膜患者子宫内膜生长减少原因却知之甚少。愈合后纤维组织取代健康的子宫内膜，生殖器结核等急性或慢性感染可能导致子宫内膜基底层破坏。外科手术，例如反复刮宫术，息肉切除术，腹腔镜或宫腔镜，子宫肌瘤切除术以及诸如克罗米芬柠檬酸盐等药物的滥用引起的薄型子宫内膜同样也有报道[8]。血管生成在女性生殖发育中起着关键作用，包括优势卵泡的生长，黄体的形成和子宫内膜分型[9]。现有的研究中多以血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、白细胞抑制因子(leukocyte inhibitor factor，LIF)、整合素αvβ3、瘦素受体(leptin receptor)等标志性分子来研究血管生成对子宫内膜的影响。研究表明[10]，血管生成缺陷可引起分泌转化不足，从而导致子宫内膜变薄，使得子宫内膜在大多数周期中内膜无法达到接受植入的成熟环境。子宫血流反映了子宫血流灌注情况，包括血管收缩和内皮功能障碍。子宫血流功能不足，可造成子宫内膜线粒体损伤，进而引发细胞凋亡。三维超声技术的提高和推广，为子宫内膜灌注的无创评估提供了新的契机。Miller等[11]研究发现，子宫内膜血管指数(vascularityindex，VI)、血流指数(flow index，FI)和血管化血流指数(vascularityflowindex，VFI)等血流灌注的指标在妊娠不良结局患者的黄体中期均降低，表明子宫血流量与子宫内膜容受性之间的密切关系。薄型子宫内膜最常见的原因是由于各种外科手术而产生的IUA，临床上表现为月经改变(月经过少)，不孕与辅助生殖中的植入失败。IUA发展恶化会导致Asherman综合征，Asherman综合征也是薄型子宫内膜产生的原因。健康的子宫内膜由两层组成：功能层和基底层。功能层是浅层，其生长，恶化和脱落在月经周期中受到激素调节。在严重的Asherman患者的子宫中，功能层变得萎缩，腺体较少，对雌激素和孕酮无反应，基底间质和子宫肌层纤维化，血管化不良伴有钙化[12]。Schlaff等报道,经阴道超声检查显示Asherman综合征患者的子宫内膜厚度最小[13]。

2 薄型子宫内膜的干预治疗

薄型子宫内膜是多因素引起的，其治疗多根据可能的致病因素采取相应的干预措施，以增加子宫内膜厚度，从而增加子宫内膜容受性，提高胚胎的着床率。改善薄型子宫内膜患者的子宫内膜生长极具挑战，目前对薄型子宫内膜的治疗主要有激素相关的治疗，改善血流灌注的治疗，促进内膜细胞增殖或再生的治疗等。

2.1 激素相关治疗

当不孕患者表现出不能按预期生长的子宫内膜不足时，首先考虑采取的方法是口服雌二醇(estradiol)。子宫内膜是激素依赖性组织，雌激素通过引起螺旋动脉收缩和降低功能层中的氧张力来支持子宫内膜增殖，子宫内膜厚度不足的不孕患者最初用口服雌二醇治疗简化胚胎植入[14]。给予雌二醇的主要途径是口服，模拟自然循环的剂量逐渐增加似乎对结果不会产生明显影响[15]。因此，除耐受性差的患者外，可以采取从第1天开始连续服用高剂量(6～8 mg或16 mg)雌二醇。一般来说，2 mg雌二醇足以阻断下丘脑-垂体-卵巢轴，因此没有必要在黄体期添加促性腺激素释放激素(GnRH)类似物，因为这可能会损害子宫内膜血管流动和扩散。有研究证实，在薄型子宫内膜的干预治疗中微粉化雌二醇或戊酸雌二醇之间没有显著差异[16]。在正常排卵周期中受枸橼酸克罗米酚(Clomiphene citrate，CC)刺激的薄型子宫内膜女性增加口服戊酸雌二醇14～82天，可以将平均子宫内膜厚度从6.7 mm改善至10.07 mm[17]。同样地，Shen等报道了一位37岁进行过子宫肌瘤切除术和多次刮宫手术的反复胚胎移植失败女性患者，对该患者进行时间延长的雌激素补充，从月经周期的第3天开始使用16 mg/天的戊酸雌二醇，持续9天。该患者的IVF最终双胎妊娠并成功足月分娩[18]。

人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，hCG)是由植入胚胎产生的糖蛋白激素，其主要作用是刺激黄体产生黄体酮,也是最早发起和控制胚胎植入的胚胎信号之一;还在植入过程中调节胚胎的免疫耐受性。Bielfeld等研究首次报道了反复不明原因植入障碍(repeated unexplained implantation failure，RIF)患者的子宫内膜蛋白质组的组成与植入窗期间的可生育女性不同。在胚胎移植之前宫内输注hCG可以改善趋化因子引发的胚胎着床并加强血管生成和免疫应答。从临床角度来看，胚胎移植前的hCG输注可能会增加患者的妊娠率[19]。在非随机临床试验中，对由于薄型子宫内膜曾有2次植入失败周期的28例患者，考查将hCG添加到其冷冻/解冻胚胎移植周期中的效果。从周期的第8天开始肌肉注射150 IU hCG，直至子宫内膜厚度达到至少7 mm。该研究表明，在常规方法中加入hCG是有效的，可显著改善子宫内膜厚度和妊娠结局[20]。 Papanikolaou等招募了17例患有植入失败史和顽固薄型子宫内膜的不孕患者。在雌激素给药(8 mg/d)的第8天或第9天，每天开始皮下注射150 IU hCG，持续7天。hCG注射1周后，在周期的第14天或第15天，平均子宫内膜厚度改善0.8mm。35.3%的患者在hCG给药后子宫内膜厚度增加超过20%，17%的患者子宫内膜厚度超过7 mm[21]。Li等[22]研究宫内给药hCG激活的人自体外周血单个核细胞对接受冷冻/解冻胚胎移植患者的临床妊娠率，活产率和胚胎着床率的影响。结果，1～3次移植失败的患者无法从给药中受益，但有4次或更多次移植失败患者给药后效果显著：临床妊娠率(39.58%vs14.29%)，活产率(33.33% vs 9.58%)和胚胎着床率(22.00% vs 4.88%)均有明显提高。对于胚胎移植当天子宫内膜厚度>7 mm,<8 mm的患者，外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)治疗组的胚胎着床率和活产率显著提高;对于患有RIF且接受冷冻/解冻早期卵裂期胚胎移植的患者，PBMC治疗组的活产分娩率(29.63% vs 13.33%)也显著提高。这些发现表明宫内给予hCG激活的自体PBMC能有效地改善RIF患者体外授精-胚胎移植(in-vitro fertilization，IVF)的结果，特别是有卵裂期胚胎移植反复植入失败的薄型子宫内膜患者也受益于该方法。

促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin hormone releasing hormone agonist，GnRHα)是下丘脑-垂体-性腺轴的重要信息分子。天然的GnRHα是下丘脑弓状核合成的一种由10个氨基酸组成的肽类激素，通过垂体门脉系统以脉冲的形式分泌，刺激垂体黄体生成素(Luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(Follicle stimulating hormone,FSH)的合成和分泌，从而促进卵巢分泌性激素。GnRHα抑制促性腺激素分泌，控制并促进卵泡发育，有利于薄型子宫内膜患者的干预治疗。有研究者调查卵巢和子宫内膜反应对正常子宫内膜和GnRHα高反应者的活产率和长期垂体下调对不同子宫内膜厚度患者的子宫内膜容受性和临床结果的影响。比较GnRHα长方案和GnRHα延长方案在不同子宫内膜厚度患者中的临床结果。研究表明，正常子宫内膜患者和高反应者对GnRHα的子宫内膜反应与活产率相关。使用GnRHα延长方案是改善正常厚度尤其是薄型内膜患者子宫内膜容受性的有效方法[23]。

他莫昔芬(Tamoxifen,TAM)有阻断雌激素的作用，并在内分泌治疗中起着关键作用，用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌。TAM是选择性雌激素受体调节剂，有雌激素激动和拮抗雌激素的双重作用。其在不同的靶器官作用不同，在乳腺组织发挥抗雌激素作用，而在子宫内膜和骨组织则发挥雌激素激动作用[24],因此作用机制可分为雌激素相关通路和非雌激素相关通路。雌激素通路是指TAM可激活雌激素受体(estrogen receptor,ER)及调节雌激素应答基因的信号转导通路，并可与其他雌激素诱导基因一起上调ER的表达，从而促进薄型子宫内膜的增殖[25]。非雌激素通路是指TAM可通过促进各种细胞因子，如Ki67、胰岛素样生长因子(IGF)-1、VEGF等的表达，从而改善子宫内膜微环境，有利于胚胎着床。Ke等评估他莫昔芬对薄型子宫内膜患者进行冷冻-解冻胚胎移植周期时子宫内膜厚度的影响。招募了226名在之前的周期中子宫内膜厚度小于7.5 mm的女性。在自然循环后，他莫昔芬给药患者的子宫内膜厚度，与冷冻胚胎移植(frozen-thawed embryo transfer，FET)周期的激素替代治疗和排卵诱导周期相同。但是，多囊卵巢患者从他莫昔芬中获得最大的优势，并获得更好的妊娠结局，显示出TAM提高妊娠率的重要作用[26]。

2.2 改善血流灌注的治疗

低剂量(70 mg～150 mg/天)阿司匹林(low-dose aspirin,LDA)，可通过三重作用机制促进子宫内膜生长和胚胎植入,分别是降低子宫内膜收缩性，通过抑制环加氧酶和前列腺素生物合成以及改善子宫内膜血流来减少炎症[27]。已被广泛用于IVF周期，尽管目前的研究中在胚胎植入方面没有表现出明显的效果[28-29]。最近的研究[30]中证实，LDA可用于治疗α纤维蛋白原Thr331Ala多态性的妊娠女性，减少不良妊娠结局的发生，与非治疗结果相比，其活产率显著提高(69.2% vs 6.2%)。目前支持LDA对子宫内膜薄患者的有益影响的证据很少，且存在争议，因为阿司匹林对子宫内膜厚度或子宫血流没有影响。Madani等[31]认为,FET周期中给予低剂量阿司匹林可以在不改变子宫血流动力学或子宫内膜厚度的情况下实现更好的妊娠率，着床率和活产率(P=0.042、P=0.031、P=0.007)。

己酮可可碱(pentoxifylline，PF)是甲基黄嘌呤的合成衍生物，通过增加细胞内cAMP来抑制磷酸二酯酶,具有血管舒张作用，可以增加红细胞膜的柔韧性，同时通过抑制红细胞聚集来降低血液黏度。同时也是炎症过程的介质，可以增加白细胞和单核细胞的吞噬活性，并通过拮抗一些细胞因子，如TNF-α，干扰素-γ，GM-CSF等，以及通过抑制成纤维细胞增殖和细胞外基质通过来增强胶原酶活性[32]。维生素E(Vit E)通过氧化应激，清除活性氧自由基，从而影响胚胎种植，因此被用于薄型子宫内膜的干预治疗。Cicek及其同事发现，Vit E给药可改善子宫内膜厚度，但不能改善不明原因不孕妇女的植入和妊娠率[33]。Kitaya等[34]发表了一例弥漫性淋巴瘤病患者的病例报告，该患者在复杂的多发子宫肌瘤切除术后表现出继发性闭经，子宫内膜非常薄，厚度在3.2～4.6 mm。这名特殊患者接受Vit E和PF治疗4年，子宫内膜厚度逐渐增加，并在第一次鲜胚IVF周期后实现了活产。尽管数量非常有限且证据强度较弱，但似乎Vit E和PF的组合可能会改善子宫内膜状况，尤其是对接受过放射治疗的薄型子宫内膜患者。研究表明[35]，与安慰剂或不治疗相比，PF可能与临床妊娠率增加有关。

枸橼酸西地那非(sildenafil citrate)通过减少环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)降解来增强一氧化氮的血管舒张作用。它在内皮平滑肌发挥其作用，并在调节血管结构，生长和张力中起重要作用。这种血管舒张作用已被用于治疗不同的疾病，其范围从肺动脉高压到勃起功能障碍等。如动物模型所示，因为其可以增加子宫胎盘的流动[36],还被用于治疗胎盘功能不全和胎儿宫内发育迟缓。一项研究检查了在薄型子宫内膜和CC衰竭(在之前的5个周期中)的不孕妇女中，向CC中添加西地那非阴道凝胶的效果。在患者的第6个周期(仅限CC)中，女性持续CC给药100 mg/d，持续5天。在第7个周期中，从第8天到进行hCG给药，每天2次给予常用剂量的CC补充西地那非阴道凝胶(5 g，含有50 mg西地那非)。结果西地那非阴道凝胶可以显著增加子宫内膜厚度和子宫血流量，并提高妊娠率[37]。

左旋精氨酸(L-arginine，L-Arg)是一种必需氨基酸，在多种生理功能中起着至关重要的作用，如调节血管舒张和血管流动，激活免疫系统和炎症过程,是通过一氧化氮合成酶合成一氧化氮的主要底物，也是鸟氨酸和多胺的主要底物，而鸟氨酸和多胺是子宫内膜血管生成和子宫血流调节的关键因子[38]。在内皮功能障碍与低一氧化氮的条件下，精氨酸可以增加血管流动。因此精氨酸和精氨酸酶抑制剂给药被评估为心血管以及肢体和肝脏的缺血性疾病的潜在治疗手段[39]。Gao等建立动物模型，就L-Arg对非妊娠绵羊子宫内膜微血管密度(MVD)的影响进行研究，表明L-Arg营养限制显著增加了绵羊子宫内膜MVD，但L-Arg抵消了营养限制对MVD的影响[40]。高崎等评估了精氨酸对9名患有复发性薄型子宫内膜女性的影响，给药剂量为6 mg/d。结果，89%的患者子宫动脉血管流量增加，67%的患者子宫内膜增长>8 mm[41]。总的来说，L-Arg对薄型子宫内膜患者的干预治疗仍然缺乏丰富、可靠的数据来证实其临床效果，需进一步的研究来证实。

盆底神经肌肉电刺激(neuromuscular electrical stimulation，NMES)是通过位于皮肤上的电极对一组肌肉的电刺激。NMES是治疗盆腔疼痛、腰痛、压力性尿失禁、性功能障碍和便秘的有效方法[42]。罗卓野等[43]推测 NMES通过电极刺激模拟中枢神经信号使盆底肌肉收缩和舒张，可促进盆底部血液循环，增加内膜及内膜下血流灌注，促进内膜生长。盆底NMES近来也用于薄型子宫内膜的干预治疗。有研究招募41例接受辅助生殖的薄型子宫内膜患者，并建议在冷冻-解冻胚胎移植周期中进行骨盆底NMES，20例在NMES组，21例在非NMES组。在NMES治疗后，20例患者中有12例(60%)患者的子宫内膜厚度≥8 mm，NMES组在治疗前后子宫内膜平均厚度分别为5.60 mm和7.93 mm，而对照组为5.50 mm和6.78 mm。NMES组和非NMES组妊娠率分别是42%和35%。研究结果表明，NMES对于薄型子宫内膜患者可能是有效的，但需要进一步的研究来调查其有效性[44]。

2.3 促进内膜细胞增殖或再生的治疗

粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)是在各种组织和细胞中产生的糖蛋白，包括血管内皮、巨噬细胞和其他免疫细胞，其不作为生长因子起作用，而且作为细胞因子起作用。G-CSF通过大分子和旁分泌作用以及通过诱导子宫内膜的增殖和分化来增加由腺苷-3′,5′-环化一磷酸(Cyclic Adenosine monophosphate，cAMP)介导的子宫内膜基质细胞蜕膜化。其在子宫内膜病变起始也发挥作用[45]。Sarvi等[46]把28例选择进行体外受精并且在hCG注射当天子宫内膜厚度小于6 mm的女性分为研究组和对照组。在研究组(n=13)中，通过胚胎移植导管在5 min内将G-CSF(300 mg，1 mL)注射到子宫。在对照组(n=15)中，用相同的导管将1 mL盐水注射到子宫中。Zhang等[47]证实G-CSF可以增加体外受精妇女的子宫内膜厚度。G-CSF给药通过局部注射和系统给药两种途径有益于胚胎移植后的临床结果，特别是对于RIF患者的干预效果更为明显。但仍需要进一步的随机对照试验来研究G-CSF在薄型子宫内膜患者中的作用。

Cui等[48]在研究生长激素 (growth hormone，GH)是否可以提高薄型子宫内膜患者的妊娠率的临床研究和实验室实验中，将93例患者随机分入GH受体组(40例)或常规外源性给予雌激素对照组(53例)进行临床研究。接受GH治疗的患者与对照组相比第3天子宫内膜厚度显著增加(7.87±0.72 vs 6.34±0.86)，胚胎着床率也明显提高(24.4%vs 10.5%)，临床妊娠率也更高(42.5%vs 18.9%)。注射GH后，人子宫内膜癌细胞(RL95-2)中VEGF、整合素β3(Itg β3)和促生长因子(IGF-I)的表达均在mRNA和蛋白水平上显著上调(P<0.05)。AG490是JAK2的抑制剂，通过JAK2- stat5通路几乎完全抑制GH的上调作用，GH诱导的作用可以通过自分泌IGF-I及其肝脏对应物介导。在RL95-2细胞中检测到IGF-I mRNA。证实GH可通过作用于人子宫内膜细胞以促进增殖和血管形成以及上调接受性相关的分子表达来改善曾进行冷冻胚胎移植的薄型子宫内膜患者的妊娠结果。在对105例不孕女性的临床随机对照试验中，70例有供卵治疗史和RIF病史的女性中，35例接受了第一次供卵尝试。接受供卵的患者用逐渐增加量的口服雌二醇治疗，然后用GnRHα进行垂体脱敏，再用阴道内黄体酮治疗。35例RIF患者接受GH治疗(GH患者)，而其余35例RIF患者(非GH患者)和35例首次尝试供卵治疗的患者(阳性对照组)则没有。与非GH研究组的RIF患者相比，接受GH的RIF患者表现出明显增厚的子宫内膜和更高的妊娠率和活产率。妊娠和活产率改善的数据表明GH可改善子宫的容受性[49]。

富血小板血浆(Platelet-rich plasma，PRP)从外周静脉通过凝血激活血小板，释放细胞因子和生长因子，包括VEGF、转化生长因子、血小板衍生生长因子和表皮生长因子,被用于医学的各个治疗领域以改善组织再生。Chang及其同事[50]首次将宫内注射PRP作为治疗薄型子宫内膜的新方法。他们评估了PRP治疗薄型子宫内膜患者的疗效。5例接受体外受精(IVF)且子宫内膜反应较差的女性标准激素替代疗法(hormone replacement therapy，HRT)后，由于出现薄型子宫内膜，不得不结束周期。除HRT外，还进行宫内注射PRP，PRP注射后所有患者均子宫内膜生长并成功妊娠。以同样的方式，在另一项研究中招募了10例在FET周期中的薄型子宫内膜患者。对所有患者进行宫内注射PRP。结果显示，子宫内膜厚度增加，50%的患者成功妊娠[51]。还有研究表明，自体PRP的使用有望治疗胚胎移植的薄型子宫内膜和子宫内膜供血不足的患者。这将有助于减少结束周期的发生率，从而有助于减少重复结束周期的经济和心理负担[52]。

子宫内膜干细胞存在于人子宫内膜的基底层和功能层中，并且这些细胞在每个月经周期中在子宫内膜再生中起关键作用[53]。有研究报道间充质干细胞(MenSCs)可有效改善子宫增殖，显著加速子宫内膜损伤的修复，IUA大鼠的生育能力恢复，提示旁分泌修复作用和Hippo信号通路刺激[54]。Taylor等发现非子宫内膜干细胞如造血和非造血骨髓干细胞(BMDSCs)可诱导子宫内膜再生[55]。Jing等[56]评估与单独BMSCs治疗相比，VEGF转染的BMSCs(VEGF-BMSCs)移植对子宫内膜再生和子宫内膜容受性的治疗效果。使用Sprague-Dawley(SD)大鼠，建立薄型子宫内膜模型。分为对照组(无干细胞治疗)，BMSCs组和VEGF-BMSCs组。与BMSCs组和对照组相比，VEGF-BMSCs移植子宫内膜厚度显著增加。在蛋白质水平上，VEGF-BMSCs组中细胞角蛋白、维生素、VEGF、LIF和整合素αvβ3的表达在干细胞移植后4天和8天，与对照组和BMSC组相比显著增加。证实了VEGF基因转染的BMSCs的移植可能比单独的干细胞疗法更好地治疗薄型子宫内膜。在最近的一项实验研究中，16例Asherman综合征或子宫内膜萎缩的患者行导管插入术通过螺旋小动脉接受自体外周血CDI33+BMDSCs。结果表明，Asherman综合征或子宫内膜萎缩患者的子宫内膜厚度分别增加约2.4 mm和1.5 mm。3例患者成功自发妊娠，7例成功IVF妊娠[57]。

3 中医认识及干预治疗

3.1 中医对子宫及其功能的认识

明代张介宾《景岳全书》曰：“阴阳交媾，胎孕乃成，所藏之处，名曰子宫，一系在下，上有两歧，一达于左，一达于右。”描述了子宫形态，并指出子宫是胚胎生长发育的地方。《类经·藏象类·奇恒脏腑藏泻不同》曰：“女子之胞，子宫是也。亦以出纳精气而成胎孕者为奇。”指出子宫具有定期藏泻，孕育胎儿的作用。清代傅青主《傅青主女科》云：“精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物，皆有子之道也。”指出精血充足，子宫才能够滋养、孕育胚胎，与子宫内膜的生长和子宫内膜容受性的概念相似。

3.2 传统文献中不孕症的核心病机

隋代巢元方《诸病源候论·卷三十八·无子候》曰：“妇人挟疾无子，皆由劳伤血气，冷热不调，而受风寒，客于子宫，致使胞内生病”；《卷三十七·风虚劳冷候》语：“若风冷入于子脏，则令脏冷，致使无儿”，指出风寒客于胞宫，气血运行不畅，不能摄精成孕则出现不孕症，其病位在胞宫。元代朱丹溪《丹溪心法·子嗣九十三》曰：“若是虚怯性急之人，经水不调，不能成胎，谓之子宫干涩，无血不能摄受精气”；明代虞抟《医学正传·月经》谓：“……瘦人子宫无血，精气不聚，亦令无子，以四物汤养血养阴等药治之”，指出肝血不足，子宫失养，不能受胎成孕。明代薛已《校注妇人良方·求嗣门》曰：“窃谓妇人之不孕，亦有因六淫七情之邪有伤冲任，或宿疾淹留传遗脏腑，或子宫虚冷，或气血虚衰……”。清代张璐《张氏医通》曰：“气滞则精虽至而不能冲透子宫，故尔不能成孕”，还说“有因子宫粘燥者，至如生而不育”等。可见，或因外感七情、或素有疾病等，子宫失于气血濡养则致不孕，这些描述与薄型子宫内膜供血不足相似。清代傅青主《傅青主女科》曰：“妇人受妊，本于肾气之旺也，肾旺则摄精”，“精满则子宫易于摄精”，说明肾虚亦会影响子宫内膜容受性。综上，古代医家多从气血不足、肾精亏虚、瘀阻胞脉论治女子不孕症。

现代中医学家在继承古代医家精华理论基础上，更进一步深入探究不孕症的病因病机。当代罗元恺教授[58]提出肾-天癸-冲任-胞宫轴学说，与西医下丘脑-垂体-卵巢-子宫轴相似，他认为：“不孕症以肾虚者较多，阴损及阳，阳损及阴，气病及血，血病亦可及气。”柴松岩教授[59]认为：“阴精充裕则子宫内膜可以生长，阳气畅通则内膜血脉疏通畅达；气机调和则氤氲可萌生，血海充养则易于容物。阴平阳秘，气血调和，则子宫内膜得以生养，为媾精之种做准备。”肖承悰教授[60]指出肾气充盛则天癸至，人体生殖功能发挥正常用，肾-天癸-冲任-胞宫轴可以正常运行；另外，体外胚胎受封藏冷冻，需得肾气温煦、鼓动，从而在温暖的胞宫内种植发育。肖承悰教授认为肾气亏虚、心血不足、瘀血阻滞导致胞宫胞脉生理功能受损，引起子宫内膜变薄或子宫内膜血流减少，从而导致子宫内膜容受性降低。因此，肾虚血瘀、心血不足、胞脉不畅为子宫内膜容受性低的病因病机。现代中医妇科名老中医均有各自独到的针对不孕症的论治方法，但总体也是以肾阴肾阳亏虚、气血不足、瘀阻胞脉为其主要病因病机。

3.3 现代中医药治疗

近年来, 中医药从整体出发，调整机体内在多系统、多途径、多靶点作用于子宫内膜，增加子宫内膜厚度，提高子宫内膜容受性，具有副作用小、成本低等优点。

以补肾养血法为主的研究中，邓伟民等[61]对82例再次行体外受精-胚胎移植患者进行临床观察，发现补肝肾益气血中药(卵泡期，使用经后增殖颗粒，组方:党参、白术、茯苓、当归、熟地黄、杜仲、山茱萸等; 黄体期，使用促黄体颗粒，组方:党参、白术、薏苡仁、熟地黄、山药、菟丝子等；月经期，使用经前颗粒，组方:柴胡、白术、当归、白芍、红花、元胡等)能增加子宫内膜厚度，改善子宫内膜容受性，从而提高临床妊娠率。刘丽琴等[62]观察控制性超促排卵患者降调节过程中服用滋肾养血养精种玉汤(当归10 g，白芍12 g，熟地黄15 g，山茱萸10 g)直至HCG日，发现养精种玉汤可明显改善患者肾阴虚证候、增加子宫内膜厚度，提高临床妊娠率。

以补肾疏肝法为主的研究中，李燕等[63]观察补肾疏肝养血中药(鸡血藤、当归、钩藤、熟地黄、菟丝子和红景天各15 g，川续断、丹参、生麦芽各12 g，郁金、玫瑰花、香附各10 g)对41例不孕症患者治疗前后血清中相关标志物表达影响，发现中药能增加患者子宫内膜LIF、整合素αvβ3、妊娠相关蛋白的表达,提高子宫内膜容受性。耿会转等[64]用解郁育胞丸(当归、白芍、香附、玫瑰花、茯苓、白术、熟地黄、山药和酒萸肉等)联合CC治疗56例肝郁型不孕症患者，发现该方药能减轻患者肝郁症状，改善患者子宫内膜厚度和血流，从而改善内膜容受性。

以补肾健脾法为主的研究中，曹蕾等[65]观察补肾健脾中药(菟丝子、桑寄生、党参、白术等)对肾虚模型大鼠子宫内膜容受性的影响，发现中药可以增加子宫内膜腺上皮细胞微绒毛分布，保护内膜细胞超微结构，改善大鼠内膜腺上皮细胞功能，还能增加内膜LIF表达，调节自然杀伤细胞亚群含量，提高动情期血清中雌激素、孕激素的含量，从而改善子宫内膜容受性。尤爱娟等[66]观察温肾健脾活血方(菟丝子、桑寄生、熟地黄、党参、白术、当归等)对子宫内膜容受性的影响，治疗组自月经第5天起服用该方药至下次月经，共服用3个月经周期；对照组自月经第1日至排卵后第7日服用阿司匹林(50 mg/d)，发现温肾健脾活血方可以增加子宫内膜厚度和血供、改善内膜分型，提高临床妊娠率。

You等[67]选择40名薄型子宫内膜不孕妇女分为温针灸组(A组，20例)和药物组(B组，20例)。A组在不同临床分期进行针灸，温针灸和电针治疗。在B组中，从月经第7天到排卵后第14天给予患者progynova(2片，早晚口服给药)，治疗持续3个月经周期。治疗后A组平均子宫内膜厚度从治疗前的(5.23±1.57)mm增加到治疗后的(8.31±2.80)mm，而B组的平均子宫内膜厚度从治疗前的(5.27±0.99)mm增加到治疗后(8.32±1.97)mm 。A、B两组的妊娠率分别为25%(5/20)和15%(3/20)。结果表明温针灸可以在一定程度上增加子宫内膜厚度，从而提高子宫内膜容受性，提高胚胎着床率，改善妊娠结局。

杨国辉[68]在随机对照试验中将90 例薄型子宫内膜患者予以口服补佳乐和达芙通片，口服补肾活血方，和口服中药联合耳穴压豆(王不留行籽，选择肝、肾、脾、子宫、卵巢、内分泌等6穴)，治疗3个月经周期后，发现中药联合耳穴压豆可明显增加子宫内膜厚度。

3.4 中医药的针对性治疗

3.4.1 促进细胞内膜增殖或再生的治疗

丁桂清等[69]探讨复方阿胶浆对小鼠子宫内膜容受性的影响,发现复方阿胶浆可通过调节超促排卵小鼠子宫内膜中整合素αvβ3、VEGF-A 的表达，改善其子宫内膜容受性。郑学菊等[70]在66例不孕症患者的治疗中以补肾疏肝养血方进行干预，发现FSH的降低以及抗苗勒氏管激素(AMH)、LIF、αvβ3以及妊娠相关蛋白水平(gly-codelin)提升,子宫内膜容受性得到良好改善，患者成功受孕。

ITGβ3是目前公认能够反映子宫内膜容受性的黏附分子，可以促进子宫内膜对囊胚的接受[71]。研究表明,HOXA10基因为胚胎着床所必需[72]，EMX2转录物在成人子宫内膜表达非常丰富，与内膜增殖呈负相关[73]。余晓芬[74]探讨滋肾育胎丸对肾虚-薄型子宫内膜的作用，结果显示，肾虚-薄型子宫内膜的ITGβ3 mRNA的表达较正常子宫内膜的表达是偏低的，滋肾育胎丸有较好的增强ITGβ3 mRNA表达的作用，其效果优于阿司匹林。滋肾育胎丸对于HOXA10基因上调作用最佳，与正常子宫内膜的HOXA10基因表达水平无统计学差异。关于EMX2基因的表达，正常子宫内膜的EMX2基因的表达较肾虚-薄型子宫内膜的表达低，阿司匹林和滋肾育胎丸对于EMX2的表达均有一定的抑制作用。

3.4.2 改善血流灌注的治疗

尹晓丹等[75]在补肾活血方对肾虚血瘀薄型子宫内膜大鼠子宫内膜容受性的影响的研究中发现，补肾活血方(熟地黄15 g、菟丝子12 g、桑寄生12 g、覆盆子12 g、川续断12 g、川牛膝12 g、当归12 g、丹参12 g、泽兰12 g、川芎9 g、益母草20 g、鸡血藤12 g和红花9 g)能够改善子宫内膜的结构，在子宫内膜的厚度、间质厚度、腺体数以及血管数方面均有所提高。从现代药理学角度分析，认为是由于丹参、当归有增加血管内皮细胞增殖的功效，而菟丝子、桑寄生等可使人着床期子宫内膜组织的血管内皮细胞生长因子及其受体数目均明显增加，进而有利于子宫血管的生成，从而改善子宫血液循环，提高子宫内膜容受性。

3.4.3 改善激素水平的治疗

张琦等[76]研究温肾活血方(由紫河车、紫石英、熟地黄、巴戟天、鹿角霜、当归、红花等药物组成)对胚胎着床障碍模型小鼠妊娠结局及子宫内膜容受性的影响，认为高剂量温肾活血方可通过提高雌、孕激素受体表达，调节雌、孕激素水平，改善着床期子宫内膜的组织形态，改善子宫内膜容受性，有效提高胚胎着床障碍小鼠的平均着床位点数, 增加妊娠率。

3.5 中西医结合治疗

王玮等[77]将90例顽固性薄型子宫内膜患者分为治疗组和对照组，各45例。对照组口服阿司匹林，治疗组在此基础上加用马氏补胞汤(鹿角胶20 g、龟板胶20、熟地黄20 g、何首乌30 g、菟丝子30 g、巴戟天12 g、淫羊藿15 g、当归15 g、桑寄生30 g、黄精30 g和鸡血藤 30 g)联合针刺(取穴: 脾俞、肾俞、次髎、三阴交、水泉)。研究发现治疗组能更好地改善顽固性薄型子宫内膜患者的临床症状，增加内膜厚度和内膜容积，增强子宫血流灌注，有利于子宫内膜容受性的提高。

夏良君等[78]在观察电针干预及BMSCs移植对大鼠薄型子宫内膜的修复作用的研究中发现，两种干预方式均能使子宫内膜血管数量、腺体数量明显增加，子宫内膜HOXA10、LIF蛋白表达水平升高，且联合干预改善更明显。证明BMSCs移植和电针干预均能不同程度的促进大鼠薄型子宫内膜的再生和修复，并且两种方法联合使用可使修复作用呈现出更好的趋势。

4 小结

子宫内膜厚度是胚胎着床，也是成功妊娠的重要基础。目前，薄型子宫内膜的干预治疗仍然是一个挑战。在回顾了有关该主题的已发表的研究之后，发现提供基于证据的有效干预治疗方法并不容易。但是，缺乏有利于任何干预治疗方法的证据并不意味着某些干预治疗可能在特定患者中起作用。在各种西医临床发挥作用的同时，中医药也在进一步加深对改焦点问题的研究并发挥其特有的作用。发挥中西医各自的优势，采取中西医结合的综合诊疗方法，是一条有待探索的光明道路。

通过对薄型子宫内膜干预治疗的回顾可以发现，中医药的干预治疗有显著的疗效。随着中医、中药的研究方法更加现代化，其治疗也更加具有针对性。从形态学角度，改变子宫内膜分型，改变子宫内膜区域的血管化指数、血流指数和血管化血流指数；调节雌、孕激素水平，改善内膜组织形态；从生物分子学角度，调控VEGF、整合素αvβ3、白血病抑制因子LIF、同源框基因HXOA10等表达。研究发现，在使用已有西医的治疗方法的基础上合并中医药的干预治疗能够优化治疗效果。由此，我们可以将中西医干预治疗有效地结合起来，根据不同的病因，采取诸如促进细胞内膜增殖或再生、改善血流灌注、改善激素水平等不同的干预治疗，增强干预治疗的力度，完善干预治疗的方案，减少纯西药治疗的不良反应。随着现代科学技术手段的不断发展和完善，运用其对薄型子宫内膜进行诊断、监测、寻找可能的病因，在中医的独特的“补肾、疏肝、健脾、养血”理念的基础上，以病因为指导，对薄型子宫内膜患者进行中西医结合的干预治疗。临床上，可在准确对患者进行证候辨证的基础上，使用合理的中西医结合治疗，如肾阳虚型薄型子宫内膜患者可采用麒麟丸联合芬吗通治疗[79]，能更加有效地增加薄型子宫内膜的厚度、血流和提高临床妊娠率。