王 玲 沈 芸
根据联合国2019 世界人口数据报告,到2050 年65 岁及以上人口约增长到16%,到2100 年约23%;而80 岁及以上人口增长速度更快,预计到2050 年达4.26 亿,到2100 年增加至8.81亿[1]。随着全球老龄化的不断进展,老年相关性疾病越来越被重视,衰弱也被更多临床工作者认识。研究证明衰弱与免疫、内分泌等系统密切相关。甲状腺功能异常是老年人常见的病症之一,其患病率随年龄增加逐渐增高。老年衰弱与甲状腺功能异常的临床表现存在不同程度的重叠,有研究提示两者有相关性,但到目前为止具体相关性存在争议。本文检索相关研究文献进行综述,以期为探寻两者具体相关性及早期衰弱标志物的研究提供依据。
1.1 衰弱的概念 1968年O'Brien及其同事在研究中首次提出衰弱概念,并指出衰弱是老年人逐渐发展的对不良事件过度、不成比例的反应[2,3]。20 世纪70 年代,美国抗衰老联盟为衰弱老年人制定相关政策时提出了“Frail elderly”的术语,当时对“衰弱老年人”的认识是指[3]:①75岁以上因躯体或精神损害而易于患病的老年人;②需入住医疗或护理机构的老年人;③在日常生活中需要他人照顾的老年人,但这期间少有关于衰弱的文章发表。直到1988 年,Winograd等首次将衰弱进行量化,提出老年人存在15个常见老年临床问题中的1 个及以上为衰弱老年人。在此概念框架的基础上,衰弱相关的理论模型和定义大量涌现[2,3]。
1.2 衰弱的临床特征 衰弱使机体对压力源的易感性增加,导致功能障碍和不良健康结果,可能会因干预而逆转或减弱,是在初级保健中很有意义的一种临床综合征[4]。研究提示遗传因素、增龄、经济条件差、认知功能障碍、老年综合征(跌倒、营养不良、肌少症、多病共存、活动能力下降、多重用药、焦虑和抑郁等)等均是衰弱的危险因素[3,5]。衰弱的患病率随年龄增长而增加,65 ~75 岁的老年人中约3% ~7%出现衰弱,85岁以上老年人中约26%,90 岁以上老年人中则超过32%[6]。衰弱的临床表现缺乏特异性,可表现为无力、行动缓慢、疲劳、体重减轻、反复感染、跌倒、谵妄、波动性失能等[5]。目前尚无准确诊断标准和可早期预测或评估衰弱严重程度的标志物。衰弱的预防和治疗尚处于初步探索阶段,现有治疗方法包括运动锻炼、营养干预、多学科团队合作的医疗护理模式等[7]。衰弱对跌倒、日常生活能力失能、死亡等不良健康结果具有有效预测性[4],其恶化将严重影响老年人的功能完整性和生活质量,给家庭、社会造成沉重负担。及时评估和尽早干预能够延缓甚至逆转衰弱病情。
1.3 衰弱的检测方法 与普遍看法相反,并非所有老年人都会衰弱。为更便捷地从老年人中识别出衰弱者,研究者们提出许多量化的检测方法,其中两种运用最广泛的评估工具为衰弱表型(FP)和衰弱指数(FI)[7]。我国衰弱专家共识推荐应对所有70岁及以上人群或最近1 年内非刻意节食情况下出现体重下降(≥5%)的人群进行衰弱的筛查和评估,但无针对中国老年人衰弱的评估和筛查方法,推荐使用FP、FI、FRAIL[5]。FP有五种状态:无力、行动缓慢、低体能、自我报告的疲惫和无意识的体重下降,其中满足3条及以上为衰弱,存在一条或两条标准为衰弱前期,无任何一条为健壮。FP目前在临床和研究中应用最多,能反映其潜在的病理生理机制,可独立预测3年内跌倒、行走能力下降、日常生活能力受损情况、住院率及死亡,便于采取措施预防不良事件;缺点是不适用于帕金森病、卒中史、认知功能异常及抑郁患者,低体能评估耗时[5]。FI指在30个或更多测量指标中不健康测量变量所占的比例。通常认为FI≥0.25提示衰弱,FI 0.09 ~0.25为衰弱前期,FI≤0.08 为无衰弱。FI 的特点是评估内容维度广,包含了躯体功能、多重共病、认知和精神因素等,能很好地预测老年人衰弱程度及临床预后,但评估的项目众多,过程耗时较长,且需要专业人员执行[5]。FRAIL量表包括5 项:疲劳感、阻力感、自由活动下降、多种疾病共存、体重减轻,每项计1分,3 ~5分代表衰弱,1 ~2 分为衰弱前期,0 分为健壮。量表较为简易,更推荐用于进行快速临床评估[5]。
1.4 衰弱的发生机制 过去几年中最快速积累的大量文献表明衰弱的病理生理机制包括细胞变化、系统失调(炎症、内分泌、凝血和代谢途径)、系统损伤(肌肉骨骼损伤、神经认知变化等)[4]。调查内分泌轴与衰弱关联的研究显示基线较高FT4与10年后衰弱发病率增加有关[8]。
2.1 增龄与甲状腺功能 甲状腺激素(TH)是维持机体基础性活动的激素,对各器官系统功能几乎都有不同的影响,具有促进脑和骨骼生长发育、增强能量代谢、调节物质代谢等多种作用。由于生理和或病理原因,在衰老过程中下丘脑-垂体-甲状腺轴的活性氧物质产生过量和/或抗氧化剂产生不足可能导致氧化应激和甲状腺损伤,进而导致甲状腺激素产生减少或敏感性下降[9]。形态学上表现为甲状腺腺体萎缩、间质纤维化、卵泡数量减少和甲状腺球蛋白含量降低,进而影响衰老期间的甲状腺功能。有研究表明,随着年龄的增长TH 变化为TSH增加,FT3降低,FT4 保持稳定[10]。有研究提示,据TSH和FT4的基础水平不同,随着年龄增长TSH和FT4 有不同程度的上升[11]。
2.2 甲状腺功能对老年人生存状态的影响 动物实验研究表明遗传突变株长寿命实验动物都有一个共同特征:TH水平较低[9]。对长寿老年人的研究中发现长寿与血清TSH升高、FT3及FT4降低相关[12,13]。近年老年甲状腺功能与全因死亡相关性的前瞻性研究,提示TSH 值与总死亡风险增加无关[14,15],高FT4可预测全因死亡率[15],低FT3 与全因和心血管疾病死亡率显著相关[16]。而衰弱对不良健康有预测性,由此我们似乎可以希冀从甲状腺激素中找到衰弱的标志物。
3.1 临床表现 研究报告甲状腺功能异常的患病率约占总研究人群的11%,9.5%表现为TSH 升高,2.2%表现为TSH降低;甲状腺功能异常发病率随增龄逐渐增加,75 岁及以上女性为21%、男性为16%[8]。甲减临床表现缺乏特异性,典型表现为畏寒、乏力、嗜睡、记忆力减退、少汗、体重增加、便秘等。老年甲亢症状常不典型,可表现为乏力、心悸、厌食、抑郁、嗜睡、体重明显减少,可见老年甲状腺功能异常与衰弱的临床表现相似。
3.2 甲状腺功能与衰弱相关因素的研究 衰弱与诸多因素相关,其中肌少症和认知功能障碍与衰弱常用评估工具有更多相似。
3.2.1 无力、低体能是FP的重要组成:TH 对于骨骼肌的收缩功能、肌生成和代谢至关重要,甲状腺激素异常可影响骨骼肌质量和功能导致肌肉无力。肌少症是一种以进行性广泛性的骨骼肌数量减少、质量降低及肌力下降为特征的综合征。探讨老年患者正常甲状腺功能与肌少症的相关性研究显示FT3与四肢骨骼肌肉质量(ASM)、手握力和SPPB 呈正相关,调整混杂因素后仍有相关性;而FT4和TSH与上述肌少症参数无关。肌少症者FT3水平较低,而FT4和TSH没有显著差异[17]。
3.2.2 认知功能是FI的重要模块:TH增多时可出现注意力分散,TH减少时可出现言语迟钝、记忆力减退、淡漠无情。探讨轻度认知功能障碍(MCI)、阿尔茨海默病(AD)与甲状腺激素水平关系的研究结果显示MCI组和AD组的T3 和FT3 较对照组均明显降低,而三组间T4 和FT4 比较均无差异;在TSH方面,MCI组与对照组比较无差异,而AD组较MCI组与对照组均明显下降,他们认为TSH在MCI向AD的转变过程中可能有临床参考价值[18]。
总之,从生理学角度和上述研究结果来看,甲状腺功能与肌少症和认知功能障碍均障碍有相关性,特别是FT3 降低与两者中均存在相关。
3.3 甲状腺功能与衰弱的相关研究 关于甲状腺功能与衰弱的相关研究,一项探讨老年男性甲状腺状态和衰弱关联的横断研究显示衰弱OR随FT4 增高而上升,而TSH和衰弱没有关联;调整混杂因素后,在FT4最高两个四分位数中的男性衰弱概率增加。当仅分析甲状腺功能正常者时,FT4 与衰弱之间的关联仍类似,FT4 与疲劳和体重减轻相关,他们认为高FT4水平是老年男性衰弱的独立预测因子[19]。另一项前瞻性研究显示基线时TSH和FT4均与衰弱指数呈U型联系;随访10.1年后TSH与衰弱没有关联,只有那些FT4 水平较高的人变得更容易衰弱,他们认为将FT4 作为健康恶化的潜在标志可能对预测和预防衰弱有一定影响[20]。Aldo 等的研究出现不同结果,他们的研究中不是FT4,而是FT3 与衰弱评分显著相关;与衰弱前期和非衰弱的受试者相比,衰弱受试者的FT3显著降低,FT3值(参考范围2.3 ~4.2pg/ml)下限能从非衰弱者中有效区分衰弱者(AUC =0.8520);逻辑回归模型中,FT3是衰弱的最佳预测因子,他们认为低FT3 是老年人衰弱的可能标志[21]。
更有研究者就老年患者FT3/FT4 比值与衰弱状态和生存率的相关性进行研究,通过多维老年评估(MGA)和多重预后指数(MPI)间接评估衰弱状态,结果FT3 和FT3/FT4 值均与所有MGA参数和MPI得分显著相关,且衰弱者中FT3/FT4比率AUC 略好于FT3。在无低T3 水平的亚组中,MGA 和MPI得分与FT3/FT4比值相关性比FT3更强,两者AUC的差异比全组增加。使用Cox回归分析观察到FT3/FT4比值降到较低的四分位数后,死亡风险显著提高,调整混杂因素后,仍存在类似风险。他们认为FT3/FT4 比率降低和衰弱有强关联,此外,即使在FT3 值正常的患者中FT3/FT4 比值也成为生存的独立标志物[22]。
甲状腺功能与老年衰弱及其相关影响因素相关,具体而言:TSH可能与衰弱无相关,低FT3、高FT4、FT3/FT4 比值降低可能是老年衰弱的标志,甚至在正常参考范围内甲状腺功能患者仍存在类似相关,但此结论尚需在大量大型研究中不断证实。