中药参与糖皮质激素治疗视神经炎的临床探讨

夏燕婷，王淑静，韦企平，孙艳红

糖皮质激素（以下简称激素）是临床各科常用的药物之一，超生理量的激素具有抗炎、抗过敏和免疫抑制等多种药理作用，常被用于治疗免疫或免疫相关性疾病，抑制各类炎症和应激反应，并可抢救危急重病。尽管激素临床应用广泛且疗效快而显著，但激素也可减弱机体抵抗力、阻碍组织修复并延缓组织愈合、抑制儿童生长发育，还可造成水、盐、糖、蛋白质及脂肪代谢紊乱等，长期应用激素具有较大副作用，尤其在基层医院，不规范的大量激素长期应用或未按疗程随意减撤药量较为常见，常可导致病情反复或严重的并发症。故业内常将激素比喻为一把“双刃箭”。对需要超生理剂量中、长疗程使用激素治疗的疾病，在充分发挥其药效的同时，如何拮抗或消弱激素的副作用,一直是临床面对的巨大挑战。一般认为激素为纯阳辛温之品，中医中药的整体调理在缓解激素不良反应方面具有一定优势，如何在激素依赖性疾病中发挥减毒增效的作用，是中医领域多年来关注的重点。本文就中药如何参与激素治疗特发性视神经炎的理论认识进行了初步回顾，并对相关中医药治疗的实践经验做初步介绍。

1 内源性激素的合成和调控

韦企平教授[1]曾专题论述内源性激素的合成和调控，以及主要药理作用和超生理剂量长期使用对机体的影响，激素的三个调节作用，即反馈调节、昼夜自发性节律（即周期调节）及应激调节对临床具体用药尤其具有较强指导意义。在此强调，必须了解不同激素的药效特点和给药最佳途径，以及用药适应症和禁忌症。根据不同病程病情选择适宜用药时间、给药途径和剂量，适时序贯减药并掌握好维持剂量及停药时机，此为激素治疗的基本程序。

2 中药类激素作用的理论和既往实验研究

国内1963 年首次用外源性激素研制肾上腺皮质功能抑制—肾阳虚动物模型获得成功，该实验研究证实该动物模型的病理生理变化能被温补肾阳中药所纠正。提示温补肾阳、培补命门可以减轻激素负反馈引起的下丘脑-垂体-肾上腺-胸腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPAT)轴抑制副作用[2]。沈自尹等[3]通过临床证明滋阴泻火药可减轻激素造成的阳亢盛的外象,并且激素对垂体-肾上腺轴的抑制作用减轻了60%～70%，故研究认为激素造成的阳亢盛现象应该配以滋阴泻火药加以调节。在后续采用实验兔模型完全模拟临床过程中，又进一步证明了滋阴泻火药可保护垂体-肾上腺轴，可减轻垂体-肾上腺轴的调节能力所受损害,研究还发现激素在肝脏里的代谢速度可被滋阴泻火药延缓,从而使体内的激素量维持在相对正常的水平,并可改善机体的脂肪代谢。由此，沈自尹[4]提出“补肾药”有类激素样作用,而因该类药物无外源性激素副作用,能起到类似外源性激素对神经内分泌的免疫抑制作用,因此在需要撤除激素时，可用补肾中药替代口服激素。吴晓凌[5]采用随机分组试验研究了补肾助阳合剂对实验动物下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能的影响，证明补肾助阳合剂可通过兴奋下丘脑而促进肾上腺皮质的分泌,但该合剂本身不具有皮质激素其他作用。焦一鸣等[6]则通过归纳激素所治病症及可能出现的全身副作用，结合中医脏腑、经络及气血理论，对激素的性味、归经和功效进行了深入探讨。因激素可大补元气，温阳固脱，开窍醒神，并可疏肝利胆、纳气平喘、祛风止痒等功效，故认为激素性属大热，味甘，归于肾、脾、肝、胆、心经。又以有“少火生气”之意，故认为激素应属纯阳之品。

3 激素对中医证型变化的文献回顾

作为外源性“纯阳”之品的激素大剂量使用易导致相火妄动、耗伤阴液，阴不制阳故常出现阴虚火旺证；在激素撤减至一定量时，气随阴液一并消耗，证型常由阴虚向气虚转化，而呈气阴两虚证；长期使用激素后，一旦停用，正气损耗，还可出现脾肾俱虚，脾虚则中气下陷，肾虚则不能固摄。刘杭卫[7]观察154例服用激素的患者，所患病包括多种自身免疫性疾病、血液病等，结果发现在服用激素10 d 后，所有患者均出现不同程度阴虚、甚至阴虚阳亢的症状。而激素在减撤过程中，患者的证型又向阳虚转化。上述结果表明,应用激素可以干扰中医证型。综合文献报告，激素治疗和减撤过程中常出现的证型及证型转变依次如下。

3.1 阴虚火旺

大量使用激素会使水、盐、糖、蛋白质及脂肪代谢紊乱，暗耗肾中之阴精，导致肾阴亏损，肾水不足，阴不制阳，虚火内生，而出现口干咽燥、五心烦热、潮热盗汗、食欲亢进、失眠少寐、多毛、痤疮等体征，四诊还可发现舌质红少津、苔少、脉细数等一派阴虚火旺之候，同时还能耗散机体元气，抑制机体内源性“少火”的生成，此即所谓“阳胜则阴病”“壮火食气”。阴虚火旺证常出现在大剂量使用激素的初期阶段[8]。

3.2 痰湿瘀热蕴结

阴虚火旺日久,耗阴损津，炼液为痰,导致痰热互结；激素减量过程中又可致阳气懈惰,气机郁滞,从而导致湿热互结或痰瘀互结,出现满月脸、水牛背、面色黧黑、小便黄、舌苔黄腻等症,并容易继发或加重感染,痤疮难愈。多在在激素应用一段时间之后发生[9]。

3.3 阴阳两虚

长期或反复大量应用激素，病人阴虚日久，阴虚则无以生阳化气，致使阳气生成不足且无所依附而耗散，造成“阴损及阳”。若此时外源性的温阳之品已经撤减，则逐渐形成阴虚为主的阴阳俱虚之象。临床多表现为神疲乏力、肢冷畏寒、自汗盗汗、五心烦热、舌淡胖少津、脉弱无力而数，多发生在激素的撤减阶段[10]。

3.4 脾肾阳虚

在激素停用以后，虽然患者的病情趋于稳定，但是长期大量的激素应用使机体处于阴阳失衡的状态，机体正气一时难以恢复，临床常表现为肢体头面浮肿、畏寒肢冷、腰膝冷痛、纳差、甚或五更泄泻，舌质淡胖、舌苔白滑、脉沉迟无力等脾肾阳虚之症状[11]。

4 临床研究和初步认识

4.1 临床研究

本课题组近年对109 例视神经炎进行的中医证候学研究，发现视神经炎以肝肾阴虚型和肝郁气滞型多见，分别占31.2%和29.4%[12]。鉴于近1/3 病例以肝肾阴虚为主，加上多数病例曾在或仍在服用首诊医院给予的激素治疗，持续超生理剂量的激素治疗必然使肝肾阴虚，继则出现阴虚火旺的症状。随后又观察了增液地黄汤干预治疗阴虚火旺型视神经炎的临床疗效[13]。研究共纳入北京中医药大学东方医院、北京协和医院就诊的视神经炎患者合计60例，并分试验组45 例（激素加中药），对照组15 例（仅用激素），分别观察两组治疗前后视力、视野（平均敏感度MS、平均缺损MD）、中医症候积分等，进行统计学分析。结果证明，对仍用激素治疗的视神经炎患者加用滋阴降火的增液地黄汤干预治疗，更有助于改善患者的视功能和提高疗效，并减轻激素的副作用、改善患者的症状。

4.2 初步认识

视神经炎（optic neuritis,ON）病因复杂，近年中华医学会眼科分会神经眼科学组专家共识[14]推荐视神经炎以病因分型为基础进行临床诊疗。其中临床最常见的特发性视神经炎，包括多发性硬化相关性视神经炎（multiple sclerosis-related optic neuritis，MS-ON）、视神经脊髓炎相关性视神经炎（neuromyelitis optica-related optic neuritis，NMO-ON）和其他中枢神经系统脱髓鞘相关ON 及自身免疫性视神经病等，大多仍是激素治疗的适应症，其中部分重症或缠绵难愈的ON，还需大量或长期激素序贯治疗。尤其到本院就诊的ON 患者，几乎都在外院长期超生理量用过激素治疗或带激素药来诊。部分病例因病情仍难以有效抑制或常有反复，寻求中医治疗。由于就诊患者大多病程较长，以肾阴亏损，阴虚火旺之证居多。故选择增液地黄汤为基本方（增液汤合六味地黄汤），方中重用熟地黄滋肾阴、益精髓、培补下元而固本；生地黄清热凉血兼以养阴壮水，玄参滋阴降火、清热解毒，三药共为君药；山茱萸滋肾益肝，麦冬润肺养阴，清心除烦，山药健脾益肾，三药共为臣药，君臣相配，肾肝脾肺之阴并补，以补肾阴为重；佐使药泽泻配熟地黄而泻肾浊又使补而不腻，牡丹皮可清泻肝火以制山茱萸温热之性，茯苓渗脾湿并助山药健脾，诸药合用共奏滋阴清热、壮水制火之效。但在激素使用过程中，随着激素用量的减少，一方面外源性的“纯阳”之品减少，而致助阳作用逐渐减弱。另一方面，病程迁延，“孤阴不长，独阳不生”，阴虚日久，阴损及阳，导致阳气生化无源，无所依附，而出现阴虚为主兼有阳虚，甚则阳虚为重的阴阳俱虚之证，故在临床治疗过程中应根据患者病情的发展变化随症加减。通常在激素递减至接近身体正常生理分泌剂量（如强的松5～10 mg）时，少数患者可能病情“复燃”，故应在激素减量前1 周左右，又需酌情加入温补肾阳之品，以求阴阳并补之效。可在上方基础上减麦冬、玄参，加锁阳和仙灵脾。该两味中药均味甘、性温，补肾助阳，合用可能有助于兴奋下丘脑而促进肾上腺皮质激素的分泌，部分补充因激素减量而造成的内源性激素的分泌不足。此外，在治疗过程中患者的证型亦可能出现热毒、湿重、血瘀等转变，应根据证型变化随时调整方药。

5 小结

总之，视神经炎是一类病因复杂、病情变化快而易反复的疾病，每个病例病情的严重程度、病程、全身伴随疾病或合并症、对治疗的反应及患者的体质和依从性均不同。即使是所称专家共识或指南的激素应用方法也要根据不同病情和用药反应随时调整用药方案。课题组多年临床研究并观察认为，中医的整体观念和辨证论治，以及随证型转变化裁方药有其优势。中药参与治疗ON，可减少激素用量,缩短疗程，减轻激素副作用，防止病情“反跳”，但须在激素应用过程中全程参与化裁方药，从而稳定和改善患者的视功能。