IDH基因突变与胶质瘤相关性的研究进展

李锐，马林

1.解放军总医院放射诊断科，北京 100853；2.南开大学医学院，天津 300071；*通讯作者 马林 cjr.malin@vip.163.com

胶质瘤是脑内最常见的肿瘤之一，约占所有颅内肿瘤的40%～50%。既往世界卫生组织（WHO）的中枢神经系统肿瘤分类中，胶质瘤的分型一直沿用病理形态学分类，即分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级，随着级别增加，其恶性程度也相应地增加；2016 版中枢神经系统WHO 肿瘤分类在肿瘤组织病理形态学分类的基础上引入分子遗传信息，从而形成“整合诊断”的新模式，即组织病理学分类和分子遗传学诊断模式[1]。在过去十几年中，对胶质瘤的潜在遗传原因的研究取得了重要进展：异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）是细胞能量代谢的重要限速酶，IDH基因突变改变了IDH 酶的活性，使得胶质瘤的代谢和微观结构发生改变，从而影响患者的治疗和预后。本文就IDH基因突变对胶质瘤的发生、发展、诊断、治疗和预后等方面的影响进行综述。

1 IDH基因及其突变基因的发现

IDH是参与细胞代谢、表观遗传调节、氧化还原和DNA 修复的关键酶，其可催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG）。IDH突变后可导致其下游产物 D-2 羟基戊二酸（D-2-hydroxyglutarate，D-2-HG）的积累，D-2-HG与α-KG结构类似，从而D-2-HG可竞争性地抑制α-酮戊二酸依赖酶[2-3]。

Parsons 等[4]通过外显子基因测序技术发现胶质母细胞瘤中存在IDH1突变，其几乎存在于所有继发性胶质母细胞瘤中，但极少见于原发性胶质母细胞瘤中。Yan 等[5]发现IDH突变不仅存在于WHO Ⅳ级继发性胶质母细胞瘤内，也存在于大多数WHO Ⅱ/Ⅲ级胶质瘤中。此外，IDH突变也存在于其他肿瘤性病变中[6-7]，如大肠癌、急性髓系白血病、黑色素瘤、肝内胆管细胞癌等。人类基因组中含有5种不同的IDH，编码3种不同的酶产物，即IDH1、IDH2和IDH3。在人类胶质瘤中，主要为IDH1和IDH2突变，而IDH3突变较少见[8]。

2 IDH基因突变的常用分子检测方法

胶质瘤的IDH基因检测不仅有助于术前胶质瘤的诊断分型，还有助于胶质瘤患者治疗方案的选择和预后判断，故IDH突变的检测具有重要的临床意义。IDH1的检测位点位于第4 外显子的R132位点，以精氨酸-组氨酸（R132H）位点最常见[5]，约占所有IDH突变的80%～90%。IDH2的检测位点位于第4 外显子的R140和R172，以精氨酸-赖氨酸（R172K）位点最常见[5]，约占3%，且极少同时发生IDH1和IDH2突变，因此临床上以检测IDH1突变为主，主要检测IDH1R132H位点，同时可行IDH2突变检测。目前IDH突变基因的检测方法主要有免疫组化检测和基因测序。IDH1R132H 单克隆抗体免疫组化法检测IDH1突变结果与PCR 检测结果具有较好的一致性[9]，因此，临床上IDH1R132H 单克隆抗体免疫组化分析可作为检测胶质瘤IDH基因突变的一线检测方法，PCR 技术可作为补充手段用于检测IDH1的其他突变和IDH2突变。

3 IDH基因突变在胶质瘤中的应用价值

3.1IDH基因突变在胶质瘤诊断中的意义IDH突变被认为是胶质瘤发生和发展的早期事件[10]，IDH基因的突变状态已成为弥漫性胶质瘤的最重要的分子学特征之一[11]，其发生早于P53 突变和1p/19q的共同缺失。多项研究表明，IDH突变的胶质瘤在临床和遗传背景上不同于IDH野生型胶质瘤[5]，与WHO Ⅱ、Ⅲ级IDH野生型胶质瘤及胶质母细胞瘤相比，IDH突变的患者更为年轻。对于胶质母细胞瘤患者，IDH突变见于90%以上的继发性胶质母细胞瘤，患者较为年轻且有低级别胶质瘤病史[12-13]，而罕见于原发性胶质母细胞瘤。除弥漫性胶质瘤外，IDH突变少见于脑内其他肿瘤或非肿瘤性病变，如毛细胞型星形细胞瘤、节细胞胶质瘤、室管膜肿瘤和髓母细胞瘤均未发现IDH突变。另外，IDH的检测可有助于鉴别低级别胶质瘤和胶质增生[14]。

3.2IDH基因突变在胶质瘤治疗和预后中的意义IDH突变后引起胶质瘤的代谢和微观结构发生改变，从而影响胶质瘤的生物学特性。病理组织学特征相同或相似的胶质瘤可以表现为不同的分子遗传学背景，导致WHO 分级相同的胶质瘤患者表现为不同的预后。研究表明，存在IDH突变的低级别胶质瘤和胶质母细胞瘤患者的总体生存率和无进展生存期更好[10]。此外，对于WHO Ⅱ、Ⅲ级胶质瘤，IDH突变的患者较具有相同WHO 分级但IDH为野生型的胶质瘤的预后更好[15]。Zhang 等[16]研究发现，IDH突变可影响胶质瘤术后放化疗的敏感性，与IDH野生型患者相比，IDH突变患者手术后进行放疗和化疗可明显延长无进展生存期（P＜0.001）。季玉陈等[17]研究发现，IDH和（或）1p/19q 联合缺失的间变型少突胶质细胞瘤患者的临床预后较好；在1p/19q 完整而IDH突变的Ⅲ级胶质瘤患者中，对其进行烷基化疗后联合放疗可提高患者的生存率，表明不仅1p/19q的突变状态对患者预后有影响，IDH的状态也有助于筛选能从化疗和放疗中获益的患者[18]。

4 IDH基因突变在MRI上的表现

MRI是脑肿瘤诊断的首选检查方法。传统的MRI主要从肿瘤的部位、形态、边界、异质性及强化方式等对肿瘤进行判断。随着MRI 新技术的发展，一些功能成像已广泛应用于胶质瘤的术前诊断、鉴别诊断及术后复发、放疗坏死的评估等，如动脉自旋标记灌注成像、动态磁敏感对比MRI、动态对比增强MRI及磁共振波谱成像（MRS）等。然而，随着分子基因分型的引入，如何利用现有的影像学检查方法对这些新分类的“整合诊断”进行归纳总结，找到合适的影像学标记，在术前对IDH的突变状态进行预测，是目前神经影像学的研究热点。

4.1IDH基因突变在常规MRI上的表现 常规MRI对预测胶质瘤IDH的突变状态有一定的价值，主要通过病变的部位、大小、强化方式及是否存在囊变进行判断。既往研究回顾WHO Ⅱ、Ⅲ级胶质瘤发现，IDH突变的胶质瘤更常局限于累及单个脑叶，尤其是侧脑室前部周围的额叶和左侧海马周围区域，而Ⅱ、Ⅲ级IDH野生型胶质瘤更常累及多个脑叶，如额叶、颞叶和岛叶[19-20]。Qi 等[19]研究发现，IDH突变的胶质瘤肿瘤边界更加清晰锐利，信号更加均匀，增强扫描后强化更加均匀或较少出现强化，但瘤周水肿和占位效应在IDH突变型和野生型间无显著差异。Ellingson[21]对胶质母细胞瘤研究发现，IDH突变的胶质母细胞瘤最 常累及额叶，尤其是侧脑室前部延伸区域，这种肿瘤分布的模式与广泛认为的假设一致，即IDH突变的胶质瘤起源于室管膜下区的特殊前体细胞。Carrillo 等[22]对202例胶质母细胞瘤（包括IDH突变型14例、IDH野生型188例）进行回顾性研究发现，结合肿瘤的部位、大小、强化方式以及有无囊变和卫星灶等MRI 特点预测IDH的突变状态，准确率可达97.5%，特异度为99%，敏感度为73%。尽管IDH突变型与野生型胶质瘤在常规影像学上有相当一部分重叠，但病灶单个脑叶分布和大部分无强化的胶质瘤，往往提示为IDH突变型的特征[11]。

4.2IDH基因突变在功能MRI上的表现 DWI和扩散张量成像（DTI）在预测IDH基因突变状态方面有一定的价值。Tan 等[23]对112例WHO Ⅱ、Ⅲ级星形胶质瘤进行DTI，发现IDH1R132H 突变组与非突变组的胶质瘤最大各向异性分数（FA）值和最小表观扩散系数（ADC）存在差异（P＜0.05），表明FA值和ADC值可用于预测IDH的突变状态。Zhao 等[24]采用扩散峰度成像、DTI 对胶质瘤的级别、IDH突变状态以及肿瘤细胞增殖指数（Ki-67）进行评估，发现高级别胶质瘤的平均扩散峰度（MK）、轴位扩散峰度（Ka）和FA值明显高于低级别胶质瘤，而平均扩散系数低于低级别胶质瘤。扩散峰度成像和DTI可以用于区分IDH1突变状态与非突变状态（P≤0.03），Ka值可以作为预测胶质瘤级别、Ki-67及IDH-1突变状态的有用指标。此外，灌注加权成像对预测IDH的突变状态也有一定的价值，IDH突变后的代谢产物对低氧诱导因子和新生血管的生成具有抑制作用，降低了肿瘤的增殖能力和新生血管生成，从而引起IDH突变肿瘤脑血流量（cerebral blood flow，CBF）较IDH野生型低。Yamashita 等[25]对66例胶质母细胞瘤（包括IDH野生型55例和IDH突变型11例）进行常规MRI及动脉自旋标记成像，发现IDH野生型肿瘤组织内CBF、相对脑血流量（rCBF）、最大坏死区域均明显高于IDH突变型，表明肿瘤的CBF和肿瘤坏死区域的测量可以预测IDH的突变状态。

MRS 成像可以无创地检测活体组织代谢及生化的变化。由于突变IDH与底物竞争性结合，IDH 酶的活性下降，使得α-酮戊二酸生成下降，NADPH 依赖的还原反应被催化，可导致其下游产物D-2-HG 积累[8]。在胶质瘤中，突变IDH使得代谢产物2-HG 增加，是导致胶质瘤超甲基化表型和肿瘤细胞表观遗传不稳定的主要原因之一[8,26]。在IDH突变的胶质瘤中D-2-HG 含量明显高于野生型胶质瘤[27]。正常情况下，由于2-HG 含量过低而无法进行检测，但在IDH突变的胶质瘤内，其浓度含量可以增加100 倍以上，达到可检测的浓度水平。既往研究表明MRS可在2.25 ppm 处出现特征性的2-HG 峰，但由于谷氨酸、谷氨酰胺和γ-氨基丁酸、N-乙酰天门冬氨酸的波峰与2.25 ppm 非常接近甚至出现部分重叠，使得MRS 检测和后处理识别2-HG 峰存在一定的挑战性[11]。Nagashima 等[28]对47例胶质瘤术前进行MRS 成像，对MRS 成像体素区的组织进行立体定向活检，通过代谢组学分析发现，在IDH1突变的胶质瘤和手术组织中2-HG 含量明显增高，而谷氨酸水平降低；传统的MRS 检测谷氨酸和2-HG 对检测IDH1突变具有较高的诊断准确度，敏感度为72%，特异度为96%，提示MRS可用于术前预测胶质瘤的IDH状态。MRS可以直接而真实地反映肿瘤IDH突变后代谢物的改变，对检测2-HG 有重要的应用价值。

酰胺基质子转移（amide proton transfer，APT）成像是基于化学交换饱和转移成像的一种新的磁共振成像，可用于检测内源性可移动蛋白质和多肽的含量；且无需注射对比剂，是一种完全无创的检查方法。APT 已初步用于胶质瘤术前分级及鉴别诊断。Jiang 等[29]采用APT 成像对27例WHO Ⅱ级低级别胶质瘤患者的IDH状态进行预测，发现与IDH突变型病变相比，IDH野生型病变在APT 加权图上表现为相对高信号，提示APT 成像术前预测WHO Ⅱ级胶质瘤IDH突变状态具有潜在的价值，为胶质瘤更为精确的基因分型提供一种可能的非侵入性手段。

此外，机器学习算法已应用于胶质瘤的影像学研究，从常规MRI 中提取影像学特征来预测基因型和患者预后。Zhang 等[30]采用机器深度学习算法对120例WHO 分类的高级别胶质瘤患者（包括WHO Ⅲ级35例和WHO Ⅳ级85例）的多模态MRI图像（包括T1WI、T2WI、T1WI 增强扫描和ADC图）提取的2970个图像特征进行回顾性分析，同时与患者IDH基因状态进行对照分析，结果表明机器学习算法模型可准确地预测IDH的突变状态，具有较高的准确率，训练组约为86%，验证组约为89%。

综上所述，IDH突变状态作为一种重要的生物学标记，其检测对于胶质瘤的分型、分级、判断肿瘤的预后和指导临床治疗具有重要意义。同时，检测IDH突变对胶质瘤的发病机制和治疗药物的研发也具有 重要意义。此外，探索胶质瘤多模态MRI与肿瘤基因表型之间的关系已成为目前神经影像研究的热点。