百草枯中毒的诊治进展

张芮嘉 关晓辉

作者单位：北华大学附属医院 132000

百草枯(paraquat,PQ)又称克芜踪，是联吡啶杂环化合物，一种在全球范围内通用的高效能非选择性接触型除草剂，具有强的毒性作用，且无特效解毒药[1]，故被我国等20多个国家禁止或严格限制销售和使用，但因其接触土壤后迅速失活，且在土壤内基本上无残留，且价廉物美，故仍出现于部分地区。每年误服或使用其自杀的人众多，因此对于百草枯中毒的治疗也成了临床工作者不得不重视的问题。

1.毒理特征及发病特点

百草枯(paraquat,PQ)又名克芜踪，化学名1,1’-二甲基-4,4’-联吡啶二氢化物,化学式C12H14Cl2N2,是由吡啶、金属钠、硫酸二甲酯组成的联吡啶杂环化合物。它以阳离子形式存在,常溶于水中,微溶于乙醇，在碱性溶液中极易被分解[2],百草枯对人体有强烈的毒性反应,口服致死量20mg/kg,但市面上多为百草枯20%蓝绿色溶液,常伴氨味或尿素味，此类产品成人致死量为5～15ml。中毒后病死率高达31.3%～85.7%[3]。

急性百草枯中毒(acute paraquat poisoning)是指口服后突出表现为进行性弥漫性肺纤维化，最终死于呼吸衰竭和(或)多器官衰竭(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),病死率达90%～100%。空腹口服后2小时血药浓度即达峰值，主要在空肠吸收。在口服6～12小时后，百草枯的大部分进入血液并分散至全身，24小时后血药浓度明显下降,进入组织及器官，其中以肺脏和肾脏浓度最高，肝脏次之，心脏最低，肺组织内百草枯浓度可达血药浓度的10～90倍。关于其对各个脏器的损伤，皮肤黏膜也是不可忽视的一部分[4，5]，张伟发现中毒患者或多或少均有口腔黏膜炎,其常表现为口腔及舌面黏膜的糜烂及溃疡[6]。

2.诊断、分级与预后

目前我国最新的专家共识为2014年的“泰山共识”，它将百草枯做以下分级：轻度中毒:除胃肠道症状外,可有急性轻度中毒性肾病,早期尿液快速半定量检测百草枯浓度<10μg/ml。中度中毒:在轻度中毒基础上,具备下列表现之一者:①急性化学性肺炎，②急性中度中毒性肾病，③急性轻度中毒性肝病早期尿液快速半定量检测。百草枯浓度10～30μg/ml。重度中毒:在中度中毒基础上,具备下列表现之一者:①急性化学性肺水肿，②急性呼吸窘迫综合征，③纵隔气肿、气胸或皮下气肿，④胸腔积液或弥漫性肺纤维化，⑤急性重度中毒性肾病，⑥多器官功能障碍综合征，⑦急性中度或重度中毒性肝病。早期尿液快速半定量检测百草枯浓度>30μg/ml。

在判断其病情程度上，有研究[7，8]表明急性百草枯中毒患者血乳酸水平越高,则死亡率越大。在临床中,实施动态监测血乳酸水平有助于了解患者的病情严重程度和判断其预后,对急性百草枯中毒患者早期诊断有着重要的临床意义。有学者[9]发现百草枯中毒患者早期血清磷水平与患者28天死亡率密切相关，可作为评估患者预后的有效指标。另外有研究[10]表明尿酸对急性百草枯中毒患者的预后也有一定的指导意义,高尿酸浓度会增加急性百草枯中毒的死亡风险,反之低尿酸浓度有可能降低急性百草枯中毒的死亡风险,使用降低尿酸的药物可能提升急性百草枯中毒患者的存活率。此外肺部CT、肺功能也可作为患者肺纤维化的评估指标[11，12]。

3.治疗

3.1 减少吸收，促进排泄 发现中毒患者应脱离中毒环境，立即给予口服洗胃，随后采用“白+黑方案”进行全胃肠洗消治疗,“白”即思密达(因漂白土无药准字号,以思密达替代),“黑”即活性炭。具体方法:使用思密达30g溶于20%甘露醇250ml,分次服用,活性炭30g溶于20%甘露醇250ml,分次服用。首次剂量2小时内服完,第2天及以后分次服完即可。第3～4天甘露醇剂量减半,可加适量纯净水稀释[13]。

3.2 血液净化 目前临床经常使用的血液净化方法包括血液透析(HD)、血液灌流(HP)、持续动静脉过滤(CAVH)、连续静脉血液滤过(CVVH)治疗百草枯中毒[14，15，16]。喻宾华等人[17]发现对百草枯中毒患者血液灌流联合连续血液透析救治,效果显著,值得大力推广。李闯等人[18]发现肝素抗凝联合血液灌流治疗可以快速有效地降低血清百草枯浓度,提高百草枯中毒患者存活率,降低肺纤维化及股骨头坏死发生率。适时的HP和HD将减轻百草枯对靶器官的损害,改善预后,对于不能监测血、尿百草枯质量浓度的患者,不应轻易放弃血液净化这一有效措施。

3.3 氧疗 对于缓解肺纤维化，氧疗是不可忽视的一个问题，但有研究[19，20]表明，轻、中度中毒者应避免吸氧,以防增加对肺部产生的毒性,重症百草枯中毒者可采用低流量、低浓度且间断性的吸氧,因为高浓度氧气的吸入会造成患者机体内活性氧的形成,从而增加对肺组织的伤害。相关基础研究[21]也验证了这个观点，中毒初时高浓度吸氧可加重肺损伤程度。

3.4 药物治疗

3.4.1 抗氧化治疗，清除自由基：维生素C、维生素E、谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸为公认的抗氧化剂,在动物实验中也显示能减轻百草枯所致的过氧化损伤[22]。

3.4.2 免疫抑制剂：劳家畅等人[23]发现环磷酰胺[2mg/(kg·d)～4mg/(kg·d),连续治疗14天后,休息2周继续治疗]联合大剂量醋酸泼尼松(5～10mg/次，2～3次/天)治疗百草枯中毒患者效果较好,可有效改善患者肾功能指标以及血气分析指标，但对环磷酰胺的使用时机未做明显概述。2014年“泰山共识”中提出对于重症百草枯中毒患者不建议早期使用环磷酰胺，因其具有明显的肝毒性，故认为待其肝肾功能恢复(一般2周)后,如果仍有临床表现提示肺损伤,可以临时将环磷酰胺800mg加入生理盐水静点,1个月后根据肺CT情况决定是否重复继续使用环磷酰胺。

3.4.3 氨溴索:陈群燕等人[24]发现血液灌流联合环磷酰胺和氨溴索救治百草枯中毒能调节患者白细胞、血肌酐、丙氨酸氨基转移酶、血肌酸激酶水平等实验室指标，降低患者的ARDS发生率，加用氨溴索(90mg，每8小时给药1次)可使患者的生存率由39.13%升至63.04%，值得临床推广应用。黄铭[25]等人发现大剂量氨溴索联合乙酰半胱氨酸并未显著提高百草枯中毒肺纤维化患者的存活率,且未明显降低肺纤维化发生率,但对于改善患者的早期肺纤维化程度及临床症状效果显著。

3.4.4 山莨菪碱:山莨菪碱是临床上常见的胆碱能受体拮抗剂。以往研究证实，山莨菪碱可以抑制炎症因子的表达，从而减轻炎症反应[26]。张萌等发现[27]针对百草枯急性中毒患者，采用山莨菪碱联合血液净化方案(30mg山莨菪碱溶于45ml生理盐水中，使用微量泵，按2ml/h速度经静脉持续泵入患者体内，连续给药7天)可下调血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、基质金属蛋白酶抑制物1(TIMP1)表达，延缓肺纤维化进展，从而改善临床治疗效果。

3.4.5 二甲双胍:二甲双胍(MET)作为治疗2型糖尿病的一线降糖药，已经在临床被广泛应用。有研究发现，MET发挥降糖作用的同时，也具有显著的抗炎效应和减少氧化应激能力[28]。吴潦章[29]等发现MET对百草枯诱导大鼠急性肺损伤具有保护作用，其保护作用强弱与MET的剂量和疗程有关，小剂量和短疗程(<7天)无效，在剂量达到一定限度(400mg/kg和800mg/kg)后，继续增加治疗剂量将不能带来更好的治疗效果，相反会增加药物副作用的风险。但人类身上是否能够出现同样的效果，尚无观点论述。

4.小结

对于急性百草枯中毒患者，临床目前常常使用“加勒比方案”(即环磷酰胺、地塞米松、呋塞米、维生素B和维生素C)，但应用抗氧化剂及激素治疗虽然可以延长患者生存时间,但其阻滞肺纤维化发生的作用却不显著,并不能提高患者长期生存率[30]。动物实验显示丹参注射液、生脉注射液、原花青素、银杏叶提取物、贯叶连翘提取物、黄芩甙对受试动物百草枯中毒引起的肺损伤有一定治疗效果[31]。一些中药的提取物对百草枯中毒引起的肺损伤的保护作用也值得深入研究。

目前，某些常见药物被发现对百草枯中毒的治疗有效，但对其能否提高长期生存率，仍是未来我们继续研究的方向。