多系统萎缩

于治华

(中国医科大学附属第四医院神经内科，沈阳 110032)

多系统萎缩(MSA)是1969年首次被提出，历史上对这一疾病曾经有多种不同的命名：纹状体黑质变性、橄榄-桥脑-小脑萎缩和Shy-Drager综合征。目前认为MSA是一组成年期发病、散发性的神经系统变性疾病，临床表现为不同程度的自主神经功能障碍、对左旋多巴类药物反应不良的帕金森综合症、小脑共济失调和锥体束症状等。由于在起病时累及这三个系统的先后不同，所以造成的临床表现各不相同。但随着疾病的发展，最终出现三个系统全部损害的病理和临床表现。

MSA在高加索人、亚洲人和非洲人中均有发病，迄今为止，为数不多的相关流行病学研究显示：MSA的患病率为1.9/10万～4.9/10万，年发病率为0.6/10万，而＞50岁人群年发病率为3/10万，但是由于MSA与帕金森病、散发晚发性共济失调，以及单纯自主神经障碍等运动障碍疾病鉴别困难，大多数MSA患者在生前没有获得正确的诊断，因此推测它可能具有更高的患病率，中国尚无完整的流行病资料。

MSA主要分为两种临床亚型，其中以帕金森综合征为突出表现的临床亚型称为MSA-P型，以小脑性共济失调为突出表现者称为MSA-C型。

1 病因和发病机制

病因不清。目前认为MSA的发病机制可能有两条途径：一是原发性少突胶质细胞病变假说，即先出现以α-突触核蛋白阳性包涵体为特征的少突胶质细胞变性，导致神经元髓鞘变性脱失，激活小胶质细胞，诱发氧化应激，进而导致神经元变性死亡；二是神经元本身α-突触核蛋白异常聚集，造成神经元变性死亡。α-突触共核蛋白异常聚集的原因尚未明确，可能与遗传易感性和环境因素有关。

MSA患者很少有家族史，全基因组单核苷酸多态性关联分析显示，α-突触核蛋白基因(SNCA)rs11931074、rs3857059和rs3822086位点多态性可增加MSA患病风险。其他候选基因包括：tau蛋白基因(MAPT)、Parkin基因等。环境因素的作用尚不十分明确，有研究提示职业、生活习惯(如有机溶剂、塑料单体和添加剂暴露、重金属接触、从事农业工作)可能增加MSA发病风险，但这些危险因素尚未完全证实。

在风险因素方面，来自北美洲的一个病例对照研究发现，有机溶剂、塑料单体和添加剂、杀虫剂，以及金属元素的职业暴露等，在MAS患者中特别常见。一项涵盖欧洲的多中心病例对照研究也发现，从事农业生产者发生MAS的风险增加，但这些观察结果并不能被复制。与健康对照者相比较，MSA患者的吸烟比例似乎较少(类似如帕金森病患者)，提示吸烟对突触核蛋白病患者有神经保护作用。总体而言，目前还没有发现单一的环境或职业因素，可明确修饰MAS的发病风险。

2 病理

MSA的神经病理改变见于中枢神经系统的多个部位，如纹状体、黑质致密部、蓝斑、小脑、脑桥核、下橄榄核及中间外侧柱等。特征性病理改变是广泛、密集分布的α-突触核蛋白同性的神经胶原胞原包涵体分布密度与神经变性的程度及病程相关，在神经变性程度较严重的脑区，如壳、黑质、脑桥核、小脑普肯耶细胞、脊髓中间外侧柱等密度较高，但无显著神经变性的脑区亦可见到α-突触核蛋白阳性的神经胶质胞质包涵体。在MSA患者脑实质还可见反应性胶质细胞增生、小胶质细胞活化、铁质沉积及髓鞘变性等。依据神经胶质胞质包涵体(GCIs)的分布部位及神经元缺失程度进行MSA的病理分级，可量化评价GCIs的密度及神经变性程度。多系统萎缩患者的神经元亦可见α-突触核蛋白聚集，分布于胞质、胞核及轴突。

MSA的神经胶质胞质包涵体(GCIs)提示最初的损害在白质，这种胶质细胞的慢性病变可能影响少突胶质细胞与轴索间的营养功能，导致继发性神经元损伤，但这种包涵体代表原发性损伤抑或细胞损伤的非特异性继发特征，目前尚不清楚。除了GCIs外，脑内还出现广泛的髓鞘变性，在MSA发病经系统的多脑、脑桥核、过程中可能起重要作用。GCIs的成分复杂，包括α-突触核蛋白、泛素、微管蛋白改变是广14-3-3蛋白、tau蛋白和一些少突胶质细胞标志物。

3 临床表现

成年期发病，50～60岁发病多见，男性发病率稍高，缓慢起病，逐渐进展。首发症状多为自主神经功能障碍、帕金森综合征和小脑性共济失调，少数患者也有以肌萎缩起病的。不论以何种神经系统的症状群起病，当疾病进一步进展都会出现两个或多个系统的神经症状群。

3.1 自主神经功能障碍自主神经功能障碍往往是首发症状，也是最常见的症状之一。常见的临床表现有：尿失禁、尿频、尿急和尿潴留、男性勃起功能障碍、体位性低血压、吞咽困难、瞳孔大小不等和Horner综合征、哮喘、呼吸暂停和呼吸困难，严重时需气管切开。斑纹和手凉是自主神经功能障碍所致，有特征性。男性最早出现的症状是勃起功能障碍，女性为尿失禁。

3.2 帕金森综合征帕金森综合征是MSA-P亚型的突出症状，也是其他亚型的常见症状之一。MSA的帕金森综合征的特点是主要表现为运动迟缓，伴肌强直和震颤，双侧同时受累，但可轻重不同。抗胆碱能药物可缓解部分症状，多数对左旋多巴(L-dopa)治疗反应不佳，1/3患者有效，但维持时间不长，且易出现异动症等不良反应。

3.3 小脑性共济失调小脑性共济失调是MSA-C亚型的突出症状，也是其他MSA亚型的常见症状之一。临床表现为进行性步态和肢体共济失调，从下肢开始，以下肢的表现为突出，并有明显的构音障碍和眼球震颤等。检查可发现下肢受累较重的小脑病损体征。当合并皮质脊髓束和锥体外系症状时常掩盖小脑体征的发现。

3.4 其他20%的患者出现轻度认知功能损害。常见吞咽困难、发音障碍等症状。睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、睡眠结构异常和REM睡眠行为异常等。其他锥体外系症状：肌张力障碍、腭阵挛和肌阵挛皆可见，手和面部刺激敏感的肌阵挛是MSA的特征性表现。部分患者出现肌肉萎缩，后期出现肌张力增高、腱反射亢进和巴宾斯基征，视神经萎缩。少数有眼肌麻痹、眼球向上或向下凝视麻痹。

4 辅助检查

4.1 直立倾斜试验测量平卧位和直立位的血压和心率，站立3 min内血压较平卧时下降30/15 mmHg，且心率无明显变化者为阳性(体位性低血压)。

4.2 膀胱功能评价有助于早期发现神经源性膀胱功能障碍。尿动力学实验可发现逼尿肌反射兴奋性升高，尿道括约肌功能减退，疾病后期出现残余尿增加。膀胱B超有助于膀胱排空障碍的诊断。

4.3 肛门括约肌肌电图往往出现失神经改变，此项检查正常有助于排除MSA。

4.4 123I-间碘苄胍(123I-MIBG)心肌显像此检查有助于区分自主神经功能障碍是交感神经节前或节后病变。帕金森患者心肌摄取123I-MIBG能力降低，而MSA患者交感神经节后纤维相对完整，无此改变。

4.5 影像学检查磁共振(MRI)发现壳核、脑桥、小脑中脚和小脑等有明显菱缩，第四脑室、脑桥小脑脚池扩大。高场强(1.5 T以上)MRI的T2加权像可见壳核背外侧缘条带状弧形高信号、脑桥基底部“十字征”和小脑中脚高信号。18F-脱氧葡萄糖PET显示纹状体或脑干低代谢。

5 诊断

根据成年期缓慢起病、无家族史、临床表现为逐渐进展的自主神经功能障碍、帕金森综合征和小脑性共济失调等症状及体征，应考虑本病。临床诊断可参照2008年修订的Gilman诊断标准。

5.1 很可能的M S A成年起病(＞30岁)、散发、进行性发展，同时具有以下表现。①自主神经功能障碍：尿失禁伴男性勃起功能障碍，或体位性低血压(站立3 min内血压较平卧时下降≥30/15 mmHg)。②下列两项之一：a.对左旋多巴类药物反应不良的帕金森综合征，如运动迟缓，伴强直、震颤或姿势反射障碍。b.小脑功能障碍：步态共济失调，伴小脑性构音障碍、肢体共济失调或小脑性眼动障碍。

5.2 可能的MSA成年起病(＞30岁)、散发、进行性发展，同时具有以下表现。

①下列两项之一：a.帕金森综合征：运动迟缓，伴强直、震颤或姿势反射障碍。b.小脑功能障碍：步态共济失调，伴小脑性构音障碍、肢体共济失调或小脑性眼动障碍。

②至少有1项提示自主神经功能障碍的表现：无其他原因解释的尿急、尿频或膀胱排空障男性勃起功能障碍，或体位性低血压(但未达很可能MSA标准)。

③至少有1项下列表现：a.可能的MSA-P或MSA-C：巴氏征阳性，伴腱反射活跃，喘鸣。b.可能的MSA-P：进展迅速的帕金森综合征；对左旋多巴类药物反应不良；运动症状之后3年内出现姿势反射障碍；步态共济失调、小脑性构音障碍、肢体共济失调或小脑性眼动障碍；运动症状之后5年内出现吞咽困难；MRI显示壳核、小脑脑桥脚、脑桥或小脑萎缩；FDG-PET显示壳核、脑干或小脑低代谢。c.可能的MSA-C：帕金森综合征(运动迟缓和强直)；MRI显示壳核、小脑脑桥脚、脑桥萎缩；FDGPET显示壳核低代谢；SPECT或PET显示黑质纹状体突触前多巴胺能纤维失神经改变。

6 治疗

目前尚无特异性治疗方法，主要是针对自主神经障碍和帕金森综合征进行对症治疗。

6.1 体位性低血压首选非药物治疗，如弹力袜、高盐饮食、夜间抬高床头等。无效可选用药物治疗：①血管α受体激动剂盐酸米多君，能迅速升高血压(30～60 min)，2.5 mg/次，2～3次/d，最大剂量是40 mg/d，忌睡前服用，以免卧位高血压；②9-α氟氢可的松：可口服，0.1～0.6 mg/d，也有改善低血压的效应；③另外有麻黄碱、非甾体抗炎药如吲哚美辛等。然而鉴于后两类药物副作用较多，不推荐用于MSA患者的体位性低血压的常规治疗。

6.2 泌尿功能障碍曲司氯铵20 mg/次，2次/d；奥昔布宁2.5～5 mg/次，2～3次/d；托特罗定2 mg/次，2次/d，能改善早期出现的逼尿肌痉挛症状。

6.3 帕金森综合征美多巴对少数患者有效，多巴胺受体激动剂无显著疗效；帕罗西汀可能有助于改善患者的运动功能；双侧丘脑底核高频刺激对少数MSA-P亚型患者可能有效。

6.4 其他肌张力障碍可选用肉毒杆菌毒素。

7 预后

MSA的患者多数预后不良。从首发症状进展到合并运动障碍(锥体系、锥体外系和小脑性运动障碍)和自主神经系统功能障碍的平均时间为2年；从发病到需要协助行走、轮椅、卧床不起和死亡的平均间隔时间各自为3年、5年、8年和9年。