糖尿病肾病“伏热致癥”病机理论的生物学内涵

王晓娜 高亚斌 闫润泽 杨涵雯 王艺 宋鑫 王珍

糖尿病肾病是糖尿病引起的肾小球硬化症，是其微血管并发症之一。2013年调查发现中国成年人糖尿病发病率为10.9%[1]，约30%～40%的糖尿病患者发展为糖尿病肾病，美国地区糖尿病占终末期肾脏病的30%～50%[2]。既往传统认为阴虚燥热为糖尿病及其并发症的基本病机，随着生活方式、社会节奏的改变，现代医家对糖尿病及其并发症的病机又有新的认识，如国医大师周仲瑛教授认为“热”为消渴病发生的关键病机[3]；仝小林教授[4]认为中满内热为消渴病的基本病机；王耀献教授结合自己临床实践及对文献研究，在“肾络微型癥瘕”病机理论的基础上，强调“伏热”在糖尿病肾病发病中的重要作用，提出“伏热致癥”为糖尿病肾病的核心病机，在临床取得了一定的疗效。现结合现代病理机理研究，试将“伏热致癥”病机理论的生物学内涵做一阐释。

1 “伏热致癥”病机理论的中医内涵

《临证指南医案·三消》中提出“三消一证，虽有上、中、下之分，实不越阴虚阳亢，津枯热淫而已”，形成了“阴虚燥热”这一对消渴病病机的基本认识，影响至今并作为消渴病的基本病机写进中医内科学教材。然若追源溯流，中医对消渴病的认识最早源于《内经》，《内经》中提出：“二阳结，谓之消。”王冰注此“二阳”者，乃“胃及大肠俱热结也，肠胃藏热，则喜消水谷”。《素问注证发微》所论述：“二阳者，足阳明胃也，胃中热盛，津液枯涸，水谷即消，谓之曰消。”仝小林教授[4]认为中满内热为糖尿病的核心病机，并发现开郁清热法明显优于滋阴清热法的疗效。

随着现代生活水平的提高，人们的生活方式呈现长期过食膏粱厚味，安逸少动，思虑好胜的特点，饮食不节则胃肠积热，或致痰盛体肥，热自内生，五志过极则易郁而化热，皆为伏热的来源。伏热之邪产生后既可热壅气滞，阻滞气机，又可敛液为痰，炼血为瘀，形成痰饮、瘀血等有形病理产物。“痰、郁、热、瘀”相互攀援，交相济恶，闭阻经络，严重阻碍气机升降出入。且火热之邪又可食气、伤阴，损伤人体正气之本，久之形成本虚标实的病理状态。肾络细小迂曲，具有易入难出、易滞易瘀、易息成积的特点，一旦热邪深入肾络，即可滞气、生痰、成瘀，且无形之热邪与有形之痰、瘀相互攀援，结成窼穴，日积月累，息以成积，导致微型癥瘕的产生。而“微型癥瘕”一经形成，又可作为新的致病因素，与“热、郁、痰、瘀 ”相互搏结，既可使已有之癥瘕难于消散，又可酿生新的癥瘕，如此恶性循环，病情渐进加重。

2 “伏热致癥”病机理论的物质基础

2.1 “伏热”蛰藏的条件

喻嘉言《医门法律》：“肾气从阳则开，阳大盛则关门大开，水直下而为消。”糖尿病肾病早期，伏热之邪是始动病因，肾关从阳则开，津液直趋下行，随小便排出体外，故小便频数量多，肾脏早期常表现为超滤过状态，小便混浊，泡沫量多，形成微量白蛋白尿。klotho蛋白是一种具有抗衰老作用的蛋白，在肾脏高表达，与炎症、氧化应激等病理过程关系密切[5]。KANG W等[6]研究发现α-klotho蛋白在糖尿病肾病发病起始起到重要作用，且在糖尿病肾病早期阶段α-klotho蛋白明显下调，纳入100例2型糖尿病患者和40例健康受试者，发现与健康受试者相比，糖尿病组尿蛋白浓度越高，klotho浓度下降越明显。LIU YN等[7]研究发现暴露于晚期糖基化产物的近端肾小管上皮细胞klotho蛋白及mRNA表达量下降，且呈剂量相关性。早期干预能够上调klotho蛋白含量起到肾脏保护作用，而从晚期开始干预则疗效不明显。Yamamoto M等[8]研究发现klotho蛋白的减少导致氧化应激通路的增强，而klotho蛋白的上调能够对抗氧化应激。klotho蛋白从糖尿病肾病早期阶段便开始下降，klotho蛋白的下降能够导致炎症、氧化应激的增强，而炎症、氧化应激是“热”的物质基础之一，故认为类似klotho蛋白的表达下降可能是伏热之邪蛰藏的物质条件之一。

2.2 炎症、氧化应激与“热”相关

糖尿病肾病早期伏热伤阴的状态不能改善，伏热蛰藏日久不除则郁积深入肾络，肾络络脉细小，络道狭窄，易入难出，炼血为瘀，阻滞气机，热邪与瘀血、痰湿互相搏结，形成有形实热，更难清除，有研究调查统计发现糖尿病早期热邪类型以阴虚内热证、郁热证、燥热证、湿热证为主，中期以湿热证、瘀热证、痰热证为主，晚期以浊热证、结热证为主[9]。

普遍认为现代医学的炎症可以归属于中医的热证范畴，而热证不仅限于炎症。越来越多的证据表明糖尿病肾病的发病机理与内在固有免疫系统的激活，以及慢性亚临床低水平的炎症密切相关[10]。Tuttle KR等[11]指出糖尿病肾病是代谢紊乱引起的炎症性疾病。研究表明糖尿病肾病患者的炎症因子水平明显高于单纯糖尿病患者，且与蛋白尿及肾脏结构改变相关[12]。有研究发现糖尿病瘀热症素与炎症因子CRP密切相关[13]。

氧化应激增强在糖尿病肾病的发生发展中起到重要作用。在高糖环境下，代谢紊乱导致体内产生的活性氧簇增多，且抗氧化系统被干扰，造成过多的活性氧簇蓄积，从而造成氧化应激的状态。研究表明火热证患者血清中丙二醛(malondialdehyde，MDA)、谷胱甘肽(glutathione，GSH)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、总抗氧化能力(total antioxidant capacity,T-AOC)明显高于非火热证患者[14]，应用系统药理学方法研究火热与氧化应激之间的关系时发现，通过对黄连解毒汤这一经典清热方剂的22个活性组分的靶点预测，发现对应的38个组分中有10个靶标是与氧化应激相关的[15]，说明火热证与氧化应激密切相关。

2.3 血管内皮细胞损伤导致“络损”的发生

糖尿病肾病是病位在肾小球的继发性肾脏病，清代叶天士创“久病入络”一说，而肾小球是由入球小动脉逐渐分支形成的毛细血管球，与中医所讲的络脉是经脉分支、经脉横支特点相似。络病的病理特点为病根深伏，病情缠绵，久病频发，正邪胶着，不易速愈[16]。糖尿病肾病是以肾络为病变部位，伏热之邪气日久不除，一方面耗伤经脉中的气阴，使络虚失荣；另一方面，络道狭窄，伏邪阻滞络气、络血，结成巢穴，便是络损病理。近年来以中医络病为指导的临床科研在心脑血管疾病、糖尿病、肿瘤等方面均取得了研究进展，这些均围绕血管病变展开，有学者认为络病学已经成为血管疾病防治显学。

临床研究发现糖尿病肾病患者血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)随着疾病的进展而有不同程度的升高，且与尿蛋白、血肌酐、肾小球滤过率密切相关，而VEGF可特异性地作用于血管内皮细胞，改变血管内皮细胞的结构和功能，促进内皮细胞增殖、迁移，抑制其凋亡，提高毛细血管通透性[17]，导致“络损”的发生，从而加剧蛋白尿，使病情进一步恶化。

2.4 “癥瘕”与肾脏纤维化的形成

“癥瘕”之名首见于《内经》，“凝血蕴里不散，精液涩渗，著而不去，积乃成矣”，古代将其归属为积聚的范畴，聚者，“聚散而无常也”；瘕者，“假物以成形也”，“积”较“瘕”质硬甚，“积久而成形也”，“癥”之程度可能较积更甚，“有形而可征也”。疾病迁延不愈，后期积久成形，固定不变，“癥瘕”形成，病情严重难治，日久肾体失用，肾元衰败，浊毒不得排泄，壅塞三焦，气机逆乱，甚至形成关格之证，而肾脏纤维化与癥瘕形成类似，病理见肾小球呈现弥漫性的、结节性的硬化改变，具体可表现为肾小球基底膜弥漫性增厚，基质增生，出现K-W结节，肾小管萎缩，肾间质纤维化，病变较重，即为“癥积”。

本课题组研究证实与对照组相比，糖尿病肾病组大鼠Ⅳ型胶原(collagen IV，CoL-IV)与纤维粘连蛋白(fibronectin，FN)表达增多，伴有肾小球硬化、肾间质纤维化[18]。近年来，国内外陆续报道糖尿病肾病过程中肾小球系膜细胞基质金属蛋白酶合成及降解的失衡，导致细胞外基质(extracellular matrix，ECM)聚集。晚期糖基化产物可直接影响基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)的表达和活性，并使机体对MMPs的降解不敏感，高糖还可以使ECM的成分和性质发生变化，影响其与细胞之间的信号转导[19]。转换生长因子β(transforming growth factor，TGF-β)是MMPs重要的调控因子，多项研究表明高血糖时，TGF-β表达上调，通过激活不同的下游事件从而导致MMPs表达下调，(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases,TIMPs)表达上调[20]，在肾脏纤维化的过程中起到重要作用，以上纤维化过程可能是“癥瘕”形成的物质基础之一。

2.5 糖尿病肾病“聚散消长”状态

人体是有机整体，始终处于动态平衡状态，人体本身存在自稳调节机制，聚散平衡则阴平阳秘，聚散失衡则作为疾病的始动环节，并最终导致疾病的发生。肾络聚散消长失衡，是导致肾脏病形态学及功能改变的重要原因之一。自噬、泛素蛋白降解系统在疾病调节过程中相互对立，糖尿病肾病使自噬功能降低，而泛素蛋白酶体系统在糖尿肾病中处于激活状态，这种“邪聚正散”失衡状态使得 TGF-β及其下游通路激活而促进肾脏纤维化，泛素化蛋白及其他待降解蛋白的积聚、细胞体积增大进一步导致“癥瘕”形成[21]。然而作为机体蛋白代谢的重要途径，二者又是紧密联系，相互依存的，一方面二者对于损伤和异常蛋白的降解作用可以相互补充；另一方面自噬的活动离不开泛素化对蛋白的修饰，自噬可以特异性地清除泛素化底物复合物，防止底物的蓄积[22-23]。

综上所述，随着现代疾病机理研究的深入，中医病因病机的生物内涵也将得以明确，对物质基础的研究有助于理解其科学内涵，对临床运用起到推广作用。