CIC基因断裂的未分化小圆细胞肿瘤1例报告并文献回顾

刘浩然，王倩荣，张红梅

1.空军军医大学基础医学院学员四大队，陕西 西安 710032；

2.空军军医大学西京医院肿瘤科，陕西 西安 710032

未分化小圆细胞肿瘤（undifferentiated small round cellsarcomas，USRCS）是一种EWSR1基因阴性的高侵袭性恶性肿瘤，进展迅速、预后不良，易出现肺转移，在儿童和青年人群好发［1］。显微镜检显示，USRCS主要由体积小到中型的圆形或椭圆形细胞构成，呈实性片状分布，中间有少量胶原纤维。这种典型的形态学特征及高侵袭性与尤文肉瘤的表现一致［2］，故在临床上也被称为“尤文样肉瘤”［3］。两者的恶性程度和临床表现不同，需要加以鉴别。USRCS具有特异基因突变，主要表现为19q13.2位置CIC基因的断裂融合，形成CIC-DUX4、CIC-FOXO4融合基因，在软组织恶性肿瘤中多见［2］。西京医院收治1例CIC基因断裂USRCS患者，症状典型，现报道如下。

1 临床资料

患者，女性，48岁，2016年12月发现右上臂外侧近肘部一杏仁大小、无痛包块，未诊治。2017年10月包块增大至鸡蛋大小，伴疼痛，当地医院于2017年10月18日进行肿瘤切除术，术后病理学检查：右肘部黏液样骨外软组织恶性肿瘤。术后近3月（2018年1月7日）发现肿瘤复发并伴肺转移，遂来空军军医大学西京医院就诊。查体：右上臂近肘部见长约15 cm手术瘢痕，局部可触及约10 cm包块，质硬、轻压痛。会诊当地医院病理学检查：肿瘤细胞主要为小圆细胞，其余可呈纺锤形或卵圆形，中等细胞质，内有较多粗大纤维板，有丝分裂多见，部分细胞发生明显的黏液样变（图1）。荧光原位杂交（fluorescencein situhybridization，FISH）检测：计数50个细胞，其中24个是2红/绿融合信号，20个为1红/绿融合信号，6个为2红2绿信号，阳性细胞比例为52%；提示：CIC基因断裂（图2）。进一步行胸部电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）：两肺可见多发性结节，直径较大者达1.5 cm，提示双肺转移（图3）。骨发射型计算机断层扫描（emission computed tomography，ECT）未见异常。上肢磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）：右肘关节附近软组织不规则异常信号，范围4.2 cm×3.6 cm×10.7 cm（左右径/前后径/上下径），附近肌肉水肿，肌腱周围可见片状长T2信号，肘关节间隙内见长T2信号影，提示肿瘤复发（图4）。既往有慢性乙型病毒性肝炎病史17年。

图1 USRCS病理图像Fig.1 Pathological examination of USRCS

图2 FISH检测图像Fig.2 FISH analysis

图3 肺转移瘤CT图像Fig.3 CT images of the patient with metastatic tumors in lungs

图4 右肘肿瘤MRI图像Fig.4 MRI images of right elbow

结合病理及影像学结果诊断为右上臂小圆细胞肿瘤（CIC基因融合相关）术后复发（Ⅳ期），双肺转移瘤。该患者于2017年12月12日接受表柔比星（100 mg）化疗1个周期，右肘部包块无明显缩小，但局部疼痛缓解。2018年1月7日复查提示双肺转移性结节增大增多，右上臂病变基本稳定，根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1标准评估为病情进展（progressive disease，PD）。2018年1月9日起口服抗血管生成药物甲磺酸阿帕替尼（每日250 mg），未出现高血压、皮疹等不良反应，治疗1个月后复查（2018年2月6日），胸部CT提示双肺结节影明显缩小、减少（图5）。此后口服持续该药（每日250 mg）治疗，并定期随访，疾病稳定。

图5 甲磺酸阿帕替尼治疗前后肺部CT图像Fig.5 Metastatic tumors in the lungs shrank after apatinib mesylate oral therapy

2 讨 论

小圆细胞肿瘤是一组具有独特形态学特征的恶性肿瘤，包括尤文肉瘤、原始神经外胚层肿瘤、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤等类型，其中大部分都伴有特异性的染色体易位。部分USRCS缺乏特异性的分化株［3］，分类困难，易误诊误治。特别是与同属小圆细胞肿瘤的尤文肉瘤，在细胞学、组织学、免疫组织化学和临床特征上均有相似之处，较难鉴别，易被误诊为同一种疾病。

最近研究发现了USRCS中特异的融合基因，在鉴别诊断方面有着重大的意义，包括：CIC-DUX4，多由t(4；19)(q35；q13)、t(10；19)(q26；q13)染色体畸形产生；BCOR-CCNB3，常伴X染色体倒置；BCOR-CCNB3［2，4-7］等。其中以CICDUX4型的USRCS最为常见，占所有报道患者的66%［2，6，8］。尤文肉瘤基因变异为22号染色体EWSR1基因和位于11q24的FLI1基因发生嵌合，FLI1是编码ETS转录因子基因中的一员［9］，FISH可检测到EWSR1阳性；而各种基因型的USRCS均表现为EWSR1阴性。

CIC基因位于19q13，可表达一类具有高迁移率的转录抑制因子，在小脑组织中过表达，具有一段与ETV启动子特异性结合的DNA区域，可抑制PEA3亚家族转录因子ETV1/4/5表达，调节表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）信号通路［10-11］。CIC基因常与4q35或10q26.3上的DUX-4基因融合，形成CIC-DUX4嵌合体能激发CIC转录活性，上调NIH/3T3成纤维细胞转化通路［4］，导致CIC下游转录紊乱。CIC-DUX4融合使CIC的转录抑制作用消失，导致ETV1/4/5在mRNA和蛋白质水平过表达［4，9，12-13］。本例USRCS患者检测到CIC基因断裂。

USRCS发病年龄文献统计为6～62岁，平均27岁，男女比例1.00∶1.31。儿童或青少年多见，女性稍多，本例患者为48岁成年女性。USRCS原发多表现为软组织肿瘤，主要发生于体表，四肢和躯干发病率一致，原发于消化系统［14］或骨［3］的病例相对罕见。USRCS具有高度侵袭性，早期易出现转移，以肺和脑为主。而大部分尤文肉瘤以骨为原发灶，侵袭性较低，对化疗反应较好［7］。在组织形态、免疫组织化学、分子生物学特征方面USRCS与尤文肉瘤不尽相同，尽管均为小圆形细胞肿瘤，且细胞基质富含葡萄糖［4，15-16］，但USRCS具有多形性，内含较大的核仁和粗糙的染色体［17］；尤文肉瘤和USRCS都可表现为CD99阳性，但大部分CIC-DUX4融合肉瘤仅为局灶阳性或阴性，尤文肉瘤呈弥漫性阳性［7］。

USRCS的诊断以病理及免疫组织化学检查为主，可用FISH进一步确诊。肿瘤外观可表现为灰白色结节，内有粗大纤维隔板将肿瘤分成小叶状。镜下可见多种细胞形态，以均匀圆形为主，还可观察到卵圆形、梭形、上皮样细胞，细胞核较大，核分裂象多见；细胞质为囊状，呈弱嗜酸性，细胞排列紧密；基质的黏液样变是USRCS细胞的最典型特征［18］，这也是不同于尤文肉瘤的重要鉴别点。免疫组织化学标志物显示，CD99阳性、ETV1/4/5阳性、核受体WT1阳性、NKX2.2阴性。FISH是诊断USRCS的金标准，提示CIC断裂阳性，EWSR1断裂阴性。国外研究［19］亦有研究显示，FISH结果存在约14%假阴性，因此，临床诊断要综合评估免疫组织化学临床症状、细胞形态、免疫组织化学等多方面特点，条件允许时还可进行转录组测序。

检索既往文献［2，4-7，9，15-16，20-26］，第1例USRCS由Richkind等［25］于1996年报道，此后国外先后报道44例典型USRCS病例，其中33例发生t（4；19）（q35；q13.1）断裂，11例为t（10；19）(q26.3；q13）型，提示t（4；19）型患者占大多数。最常见的USRCS原发部位为四肢和腹股沟（22例），最少见为脑（仅1例）。59%的患者发生转移（26例），包括肺、骨、脑、腹膜等部位，其中最常见转移部位为肺（18例，占69%）。治疗方法主要包括局部手术、放疗和化疗，确诊后中位生存时间为15.4个月。

USRCS的化疗敏感性有限，易对传统化疗方案迅速耐药，总体预后差。本例患者采取蒽环类药物化疗后效果不佳，肺部病灶迅速进展。甲磺酸阿帕替尼可选择性地作用于血管内皮细胞生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2），在既往研究报道及临床实践中对软组织肉瘤有明确疗效 。本例患者尝试应用甲磺酸阿帕替尼（每日250 mg）治疗，无进展生存时间（progression free survival，PFS）超过6个月，虽剂量较低，但评估疗效显示肺转移病灶控制良好，不良反应可耐受，为CIC基因断裂的USRCS提供了新的治疗思路。