复发难治性恶性B细胞肿瘤患者行嵌合抗原受体T细胞免疫治疗的护理

袁淑蕾，杨英，李维，胡丽丽，方云

B细胞肿瘤是起源于B淋巴细胞的多种白血病和淋巴瘤，是血液系统常见的恶性肿瘤。长期以来，常规治疗以化疗、放疗、骨髓移植为主要的治疗模式，但复发与难治性患者的存在常致治疗失败，新型治疗方法的研究迫在眉睫。嵌合抗原受体T细胞(Chimeric Antigen Receptor T-Cell ,CAR-T细胞)免疫疗法是近年来发展迅速的新型抗肿瘤免疫疗法。其原理是从患者外周血中提取T 细胞，通过基因工程技术修饰，赋予T细胞特异性识别该种肿瘤抗原的能力，改造后的T细胞经体外扩增后回输到患者体内从而诱导杀伤肿瘤细胞[1]。随着医学研究的不断深入，CAR-T细胞免疫疗法在血液系统恶性肿瘤中展现出了有前景的临床疗效，但在治疗中也会出现许多不良反应，如细胞因子释放综合征、神经毒性、多器官功能衰竭等症状，甚至可危及生命[2]，给护理工作带来新的挑战。现将2017年2月至2018年5月本科室收治的15例难治复发性恶性B细胞肿瘤患者的护理报告如下，以为临床提供护理经验。

1 临床资料

1.1 一般资料 15例中男10例,女5例；年龄21～65岁，平均45.1岁。弥漫性大B细胞淋巴瘤3例，其中1例为弥漫性大B细胞淋巴瘤nGCB 型Ⅱ期A组，6次化疗达完全缓解(CR)后复发；1例弥漫大B细胞淋巴瘤合并滤泡淋巴瘤3B级(CD19+)，多次化疗及腹腔、纵膈残留淋巴结20余次放疗后部分缓解(PR)；1例弥漫大B细胞淋巴瘤GCB型Ⅳ期A组合并滤泡淋巴瘤3B级(CD19+)，多方案化疗后提示病情进展(PD)。急性B淋巴细胞白血病12例，其中1例B淋巴细胞白血病患者行HLA3/6相合亲缘异基因造血干细胞移植6个月复发；4例经标准或常规方案化疗完全缓解(CR)后6个月内复发；7例患者经2～7个标准方案诱导化疗未获完全缓解。经过与患者及家属充分沟通后，签署知情同意书，自愿接受CAR-T细胞免疫治疗。

1.2 治疗方法 ①采集患者外周血液，提取并制备CAR-T细胞，进行质量检测合格后，分装细胞制剂悬液至细胞冻存袋中，存储于低于-120℃液氮罐中待用。②预处理。予以患者CAR-T细胞输注前-4 d、-3 d、-2 d 氟达拉滨25 mg/m2,-2 d环磷酰胺900 mg/m2为主的减淋巴方案，以降低细胞因子释放综合征(CytoKine Release Syndrome，CRS)的发生率及严重程度。③CAR-T细胞回输。化疗结束后5～7 d，评估患者骨髓受抑情况后回输CAR-T细胞，细胞输注剂量为(1～6)×106/kg。大剂量的CAR-T细胞输注会导致CRS出现更早。因此限制首次输注的细胞数量[3]。 本组患者细胞回输分2～3 d进行，按分次递增方案输注细胞总剂量40%、60%或10%、30%、60%。

1.3 结果 15例患者中，出现发热9例，低氧血症3例，低血压2 例，神经系统毒性3例，凝血功能异常2例，经对症治疗后均缓解。14例在CAR-T细胞输注结束后15～24 d好转出院；1例重症CRS患者因炎性细胞因子分泌严重超标导致多器官功能衰竭，出院后疾病进展死亡。13例患者获得随访，治疗后8个月内11例骨髓处于完全缓解，2例处于部分缓解。

2 护理

2.1 预处理的护理

2.1.1 预防感染 CAR-T细胞回输前进行化疗可以直接杀伤肿瘤细胞，其淋巴清除和免疫抑制作用有利于CAR-T细胞在体内的扩增[4]。本组15例在CAR-T细胞输注前均采用以环磷酰胺及氟达拉滨为主的减淋巴方案化疗，以促进CAR-T细胞的植入。在输注化疗药物后7～10 d患者会出现不同程度的骨髓抑制。输细胞前患者入住层流床，床单位每日用0.05%含氯制剂擦拭，控制陪伴探视，戴口罩，做好保护性隔离，护理人员严格执行无菌操作技术。

2.1.2 保护肾功能 因环磷酰胺的代谢产物可引起出血性膀胱炎，表现为膀胱刺激症状、少尿、血尿及蛋白尿，大量补液稀释并强迫利尿可预防肾功能损害。指导患者大量饮水，每天至少3 000 mL。准确记录患者24 h出入量，注意观察患者尿液颜色和尿量变化，监测血常规、尿常规、肝肾功能。本组15例患者均未出现肾功能损害。

2.2 CAR-T细胞回输的护理

2.2.1 CAR-T细胞输注前的准备 评估全身各系统有无异常表现及患者心理状况，有无躯体疼痛等不适，以便与输注后不良反应进行辨别[5]。患者床边准备心电监护仪、吸氧装置、常规急救药物及器材，准备托珠单抗注射液、糖皮质激素以应对严重的CRS。输注前30 min内，记录患者的生命体征(包括血压、心率、呼吸、体温、血氧饱和度)，并遵医嘱在输注前30 min给予患者盐酸异丙嗪25 mg肌内注射，10%葡萄糖酸钙缓慢静脉滴注，以预防过敏反应。责任护士加强与医生、生物治疗中心人员的沟通，明确输注时间，分2～3 d且相对保持同一时间点输注CAR-T细胞。

2.2.2 CAR-T细胞输注中的护理 细胞制剂为无色半透明液体，输注前将装有细胞的冻存袋直立并轻柔上下颠倒5～6次以均匀混合细胞制剂，若有肉眼可见的细胞结块现象，继续轻柔上下颠倒至少30 s直至细胞重新均匀悬浮。由2名护士对CAR-T细胞及患者相关信息核对无误后，按输血常规及造血干细胞输注相应规范进行输注，输注过程中暂停其他静脉输液和给药。将细胞悬液和输血器放在无菌治疗盘内，送至病床边，准备0.9%氯化钠溶液100 mL用于细胞输注前后的管路冲洗。使用静脉输液泵以60 mL/h静脉泵入，CAR-T细胞制剂从液氮运输箱内取出复温到给患者回输完毕不应超过2 h，以免细胞活性降低。输注过程中专人守护，持续心电监护至患者细胞输注后0.5 h，密切观察患者血压、心率、血氧饱和度，每10分钟记录1次生命体征。充分评估患者血管情况，在细胞输注过程中保证静脉通路通畅，确保准确输入CAR-T细胞悬液剂量。本组3例置入输液港，11例置入PICC，1例使用静脉留置针输注，在CAR-T细胞回输过程中均未出现不良反应。

2.3 CAR-T细胞输注后的观察与护理

2.3.1 CRS的护理 CRS是由于患者输注CAR-T细胞后，体内多种细胞因子水平升高引起的全身性炎症反应，导致患者出现发热、恶心、低血压、呼吸困难、肝功能损害及肾衰竭等[6-8]。多数情况下，外周血中CAR-T细胞越丰富，与肿瘤细胞相遇被激活的概率也越高，释放出的细胞因子越多，导致CRS发生的频率越高[3]。我科CAR-T细胞治疗患者在细胞回输后至少在医院观察14 d，医生每日予以体格检查，根据需要对患者进行胸部X线摄片、心电图和心脏彩超等检查。护理人员每4小时评估1次生命体征(体温、脉搏、呼吸、血压、血氧)，遵医嘱从细胞输注前开始直至细胞输注后连续数天对血常规、生化、出凝血常规、C反应蛋白及铁蛋白浓度等进行监测。细胞因子水平的变化与CRS的诊断密切相关，在CAR-T治疗期间还应常规抽取细胞因子如白介素-6(IL-6),肿瘤坏死因子α(TNF-α)等细胞因子，为CRS的临床诊断和治疗提供依据。本组9例患者在CAR-T细胞回输2～15 d后出现CRS，其中1级6例，2级2例，4级1例。经对症处理后，1例CRS 4级患者临床症状缓解后家属要求出院，其余8例CRS患者经对症治疗后好转出院。

2.3.2 神经系统毒性的护理 神经系统毒性是CAR-T细胞治疗主要的不良反应之一，该病病因尚不明确，可能与脑脊液中细胞因子浓度增高、CAR-T细胞渗入有关。主要的症状为头痛、精神混乱、定向障碍，严重者可出现癫痫、大小便失禁、颅内压升高[9]。严密观察患者意识状态，每班交接时床边详细交流患者病情变化。出现发病先兆及时通知医生，收纳患者身旁尖锐物体，避免造成磕伤刮伤。如出现思维迟钝、神志淡漠、抽搐、烦躁等表现则行约束性保护，床边备好开口器及压舌板，患者发病时注意保护患者舌头。对吞咽功能障碍的患者避免经口进食、服药及饮水，床头摇高至少30°，以预防误吸风险，利于脑部静脉血回流。遵医嘱使用糖皮质激素，必要时遵医嘱行血浆置换术。本组1例在行CAR-T细胞治疗第9天出现短暂意识模糊，在输注托珠单抗注射液及输注血浆后，意识恢复。1例在行CAR-T细胞治疗第10天上肢及面部不自觉抽动，意识模糊，颈项强直，双侧病理征阴性，给予患者在静脉输注托珠单抗及应用小剂量糖皮质激素，补充丙种球蛋白，甘油果糖250 mL治疗，1次/8 h,2 d后患者意识恢复，上肢及面部抽动症状消失。1例CRS 4级患者在重症监护室48 h内发生5次间断无诱因抽搐，时间10～60 s，抽搐期间口腔内置物防止其舌咬伤，检查其无大小便失禁，急查患者血气分析、肝肾功能、DIC全套，查头颅CT以排除颅内急性血管事件，给予患者甘油果糖250 mL、呋塞米20 mg脱水治疗，使用糖皮质激素，输注血小板防止颅内出血，经神经内科会诊后静脉推注地西泮5 mg，经多种对症治疗后患者抽搐症状缓解。

2.3.3 凝血功能异常的护理 密切观察患者有无出血征象，监视患者DIC、血小板计数等凝血指标，遵医嘱按照输血规范正确输注血浆及纤维蛋白原等血制品。本组1例出现CRS 4级并发严重DIC,凝血酶原时间(TT)127.1 s，APTT 91 s，D-二聚体>20 mg/L,血小板22 g/L,提示患者在原发病的基础上，促凝因素导致机体广泛的微血栓形成，伴有继发性纤维蛋白溶解亢进引起全身性出血征象。患者双侧上肢体温偏低，除注射部位身体其他部位无出血点，遵医嘱输注托珠单抗注射液，输注血浆、血小板及人血白蛋白，密切监视患者血常规、细胞因子、凝血功能。①减少皮肤穿刺，患者注射及穿刺部位拔针后适当延长按压时间，必要时加压包扎。观察患者皮肤有无出血点及淤斑。②指导患者勿用手挖鼻孔。③颅内出血是威胁患者生命的重要并发症，行颅脑CT及相关脑脊液检查已排除颅内病变的风险，指导患者进食清淡、易消化少渣饮食，避免引起消化道出血，多饮水，保持排便通肠，排便时勿过度用力，以免腹压骤增诱发内脏或颅内出血。

2.3.4 心理护理 本组接受CAR-T细胞治疗的患者均为难治、复发病例，从疾病确诊到进行CAR-T治疗的时间为6～24个月，以前均在各医疗机构接受过多种方案治疗。患者长期存在对疾病复发和进展的恐惧心理，为减轻患者的心理压力，护理人员应关注患者情绪反应，帮助患者树立康复的自信心，减轻癌症复发恐惧心理[10]。责任护士每日与患者沟通，鼓励患者表达自己的感受，缓解其负性认知。建立良好护患关系的同时保持病房的舒适、安全。我科志愿者服务站定期举办健康教育大讲堂、“一人一故事”艺术表达等活动，患者能以良好的心理状态积极配合治疗和护理，15例患者在治疗期间无自杀等意外事件发生。

3 小结

CAR-T细胞免疫治疗给众多难治复发血液肿瘤患者带来重生的希望，但该疗法带来的不良反应,如CRS、神经系统毒性，给患者造成巨大损害，给治疗带来困扰，因此制定严谨完善的护理计划至关重要，包括详细评估患者情况，密切观察病情变化，严密监测细胞因子及炎性因子水平，及时向医生汇报，遵医嘱正确处理等。通过正确规范的护理，不仅可以减轻患者的痛苦，还可以降低并发症的严重程度，保证治疗顺利进行，提高患者的生活质量。