小细胞肺癌合并EDTA依赖性假性血小板减少患者的药学实践

杨微，张文周，贺宝霞，于卫江

（郑州大学附属肿瘤医院，河南 郑州 450008）

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一种高侵袭性肿瘤，约占肺癌患者10%～15%，源于肺内的神经内分泌细胞前体，具有高侵袭性，高复发风险，高倍增速度等临床生物学特征，且常伴发副癌综合征[1]，包括内分泌、神经肌肉、结缔组织、血液系统和血管的异常改变等肺外表现。EDTA依赖性假性血小板减少（EDTA-PTCP）是指血细胞自动分析仪所不能识别的假性血小板减少症，发生率约为0.1%～0.21%，主要是由EDTA诱导的血小板体外聚集，研究认为EDTA-PTCP伴发于整个疾病的发展过程[2]，但因发生率较低，易被忽视，因此可能导致过度的检查和不当的治疗。本案例介绍临床药师参与1例SCLC合并EDTA-PTCP患者的治疗及药学监护过程。

1 病例介绍

51岁男性，因“确诊为左肺小细胞癌局限期半月余”于2018年3月19日首次入我院治疗，入院时患者干咳，偶有咯血，鲜红色、量少，伴活动后胸闷气短，不能平躺，听诊双肺呼吸音清，无胸膜摩擦音。发育正常，营养一般，神志清，查体配合。入院辅助检查：血常规检查结果（2018年3月20日）白细胞计数8.32×109/L，红细胞计数5.02×109/L，中性粒细胞计数5.03×109/L，血小板计数66×109/L，血红蛋白169 g/L；生化检查钠离子127 mmol/L，余项指标均正常；凝血功能检查结果各项指标均在正常范围内；由于血小板计数偏低，排除血液系统疾病，行骨髓穿刺和血涂片检查，结果未见异常（见图1）。

图1 血涂片检查结果（×400）：白细胞数无明显增减，血小板散在/成簇可见

2 治疗过程

临床药师参与科室该病例讨论，建议再次复查血常规，与检验科沟通，要求患者于门诊抽血后立即检查，2018年3月21日血常规结果回示163×109/L，属正常范围，排除血液系统等其他疾病，考虑患者为EDTA-PTCP。患者诊断明确，临床症状显著，排除化疗禁忌后，给予依托泊苷联合顺铂方案化疗，具体剂量：依托泊苷170 mg D1～D3，顺铂120 mg D1，辅助帕洛诺司琼+地塞米松+胃复安止吐，同时纠正低钠血症静脉输注3%高渗盐水（10%浓氯化钠60 mL+0.9%氯化钠 200 mL），并给予护胃、水化等对症治疗。患者于化疗D2出现恶心，呕吐3次/24 h，食欲差，临时给予胃复安20 mg足三里穴位注射，效果不明显，临床药师建议合用奥氮平（5 mg，po），临床医生予以采纳，并告知患者应用该药可能出现嗜睡、头晕等不良反应。

患者1周期后疗效评价为疾病稳定（SD），2018年4月18日返院行第2周期化疗，入院检查于病房抽血，血常规示白细胞计数3.36×109/L，红细胞计数3.65×109/L，中性粒细胞计数1.81×109/L，血红蛋白117 g/L，血小板计数19×109/L，考虑既往合并EDTA-PTCP，立即门诊采血复核结果，回示：白细胞3.52×109/L，中性粒细胞1.91×109/L，血小板137×109/L（详见图2）；生化结果示血钠129 mmol/L，余项检查未见异常。患者乏力症状明显，给予重组人粒细胞刺激因子治疗粒细胞减少，口服多糖铁复合物胶囊纠正贫血，由于血钠仍然偏低，临床药师建议口服托伐普坦片（15 mg，qd）。2018年4月21日患者开始化疗，方案同前，由于患者消化道反应加重，建议加用阿瑞匹坦，但由于经济原因患者拒绝，应用帕洛诺司琼+地塞米松+奥氮平±胃复安，患者耐受可。之后患者每周期来院均在门诊复查血常规。自第3周期起行肺部病灶同步放疗（同步放疗时化疗药物减量10%），同步放化过程中患者出现Ⅱ度血小板减少，给予白介素-11治疗后好转，之后行全脑旋转调强放疗。2018年10月10日患者再次入院，患者精神好，无不适症状，复查CT疗效评价为部分缓解(PR，Partial Response)，并于病房抽血行血常规检查结果示血小板计数150×109/L，未发生EDTA-PTCP。

图2 2018.3至2018.10期间患者于住院和门诊采血测得血小板计数的对比结果（×109）

3 讨论

3.1 肿瘤合并EDTA-PTCP

EDTA-PTCP偶见于正常人，多数情况下伴发于某种严重疾病，如脓毒血症、癌症、自身免疫性疾病、传染性单核细胞增多症、心脏外科、烧伤等重症，文献报道在1969年首次发现EDTA诱导血小板聚集，机制尚不明确，目前普遍认为发生机制是患者血浆中存在EDTA依赖的抗血小板自身抗体，该抗体与血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合，诱导血小板相互聚集，且该聚集现象在低温时更易发生。

临床药师通过查阅文献发现，EDTA管采血后，随着标本放置时间的延长，血小板不断聚集成团，血小板计数逐渐减少，而在血液标本刚刚采集时，未发生血小板的聚集[3]，因此建议患者在门诊抽血后立即上机检查血常规。

EDTA-PTCP多数为后天获得，并且患者自身无出血倾向或者血小板功能障碍，除了表现为血小板减少，无特征性症状，因此临床诊断容易误诊。本案例中患者初始考虑是否合并血液系统疾病，如免疫原性血小板减少（ITP），经骨髓穿刺后排除血液系统疾病。文献报道1例行主动脉置换术患者，术后合并耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染性肠炎后发生EDTAPTCP，且随着抗感染治疗的好转，EDTA-PTCP消失[4]。本案例中患者为SCLC局限期，但随着抗肿瘤治疗的好转，EDTA-PTCP恢复正常，由此可推断血小板聚集与肿瘤相关的，尤其SCLC具有神经内分泌的特性，易合并各种副癌综合征，因此肿瘤患者初治时发生血小板减少，应排除EDTA-PTCP。

3.2 化疗过程中药学监护

SCLC恶性程度高，倍增时间短，转移早而广泛，对化疗、放疗敏感，初治缓解率高，因此一旦确诊应立即给予治疗。目前标准化疗方案是以铂类为主联合依托泊苷或伊立替康双药化疗。顺铂是一种高致吐风险的化疗药物，2017年美国临床肿瘤协会（ASCO）肿瘤患者止吐指南中提到，接受顺铂和其他高致吐风险药治疗的成人患者，应该把奥氮平加入到标准呕吐治疗方案（5-HT3受体拮抗剂、NK1受体拮抗剂阿瑞吡坦、地塞米松和奥氮平）中[5]。奥氮平经FDA批准作为抗精神病类药物，已有药理实验证明它可阻滞多种神经递质，包括多巴胺受体、5-羟色胺受体以及中枢神经系统的H1组胺受体等。指南中推荐奥氮平剂量为10 mg，临床建议从低剂量5 mg开始，持续用药到化疗结束后第2日。该患者口服奥氮平后恶心和呕吐的症状明显缓解。顺铂具有严重的肾毒性，该患者使用顺铂为一日给药，临床药师在给患者用药教育时建议多饮水，加快药物排泄，减轻肾脏负担。

临床将血清钠低于135 mmol/L定义为低钠血症，SCLC合并低钠血症主要是由于抗利尿激素分泌异常增多所致[6]，临床表现为乏力、神情淡漠、恶心呕吐等。治疗常采用静脉滴注高渗盐水，输注时间大于20 min。托伐普坦是一种V2受体拮抗剂，也叫特异性拮抗精氨酸加压素，可与血管加压素AVP竞争性结合V2受体，促进自由水的排泄而不增加钠排泄，降低尿渗透压，提高血清钠离子浓度[7]。托伐普坦可能会过度矫正低血钠，因此只建议在住院期间应用，并密切监测血钠水平。推荐使用剂量15 mg，qd，最高不超过60 mg/d，托伐普坦停药后血钠会迅速下降因此对于SCLC合并低钠血症，仍以治疗原发病为主。临床药师告知患者用药期间若出现口干、口渴的症状，应立即饮水。

4 小结

本案例阐述临床药师在SCLC合并EDTA-PTCP患者的诊断、治疗及药学监护中所发挥的作用，EDTA-PTCP发生率较低，可能会导致误诊等干扰正常的治疗，临床药师不仅从药物特点的角度对患者进行药学监护，也参与患者的整个治疗过程，为临床提供更多的合理化建议。