防滥用制剂技术

齐洁

（国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心，江苏 苏州215163）

据国家禁毒办2019 年6 月17 日最新发布的《2018 年中国毒品形势报告》显示，国内毒品滥用问题总体仍呈蔓延之势，毒品问题不容忽视；为逃避管制政策，不法分子不断开发寻购非列管化学品作为制毒前体。因此，时有新闻报道，一些常用且易得的药品，如含有伪麻黄碱的感冒药，被不法分子用来制毒。将医疗用药品篡改为毒品，属于药物滥用领域。

药物滥用问题通常需要多方共同干预，例如在美国，美国政府采取了多方面的治理举措，美国食品药品监督管理局、美国缉毒局及美国疾病控制与预防中心也同时制定了针对性干预策略[1]。这其中的干预手段之一，就是鼓励科研工作者与药品生产企业研发防滥用的产品，以帮助对抗药物滥用造成的危机。

滥用者常在施用前篡改药物产品，常见的篡改方法包括压碎和提取以使活性成分适合于通过替代途径使用，例如咀嚼、口吸、鼻吸和静脉内注射，由此增强欣快感。

防滥用制剂（Abuse-Deterrent Formulations，ADF），又可称“防篡改制剂（Tamper-Resistant Formulations）”，此类药物制剂与普通药物相比，其具备的性能，能够阻止某些类型的滥用和/或使滥用明显更难或获取的奖励更少。

药物的防滥用制剂技术属于一相对新的领域，各类相关技术均在迅速发展，本文就目前已知的防滥用制剂技术进行如下梳理。

1 设置物理/化学屏障

许多药物滥用者企图通过粉碎或将药物溶解在液体溶液中以促进药物的快速释放或为吸入或注射做好准备。设置物理或化学屏障，可以防止滥用者对药物的篡改或至少增加篡改的难度。

使产品具备刚性结构，为可能的滥用行为设置障碍，刚性结构让药品难以咀嚼，且即使通过重锤击也难以粉碎成粉末，这种特定的机械稳定性是通过特定赋形剂以及独特的制造工艺产生的。

用于制备这种产品的一种典型技术为INTACTM，由德国公司Grünenthal 发明和开发，是当今领先的防篡改技术，记载于US20120107250A1 等专利中，制剂处方中添加了聚环氧乙烷等聚合物，通过热融技术加热至聚合物软化的温度后压片，继而冷却，使得片剂的硬度极大提高。据研究，该技术可以使片剂承受最多10000N 的锤击力，约是人下巴咬合力的20 倍。含有盐酸羟吗啡酮的Oxymorphone（Opana®）就是一种利用该技术来防滥用的产品。

INTACTM技术中，除了赋予产品抗压性能，还能够使得片剂在溶剂中成为胶状，防止原料药被溶剂提取，即化学屏障。因为滥用者可能会考虑使用水、含乙醇的溶液、苏打水等生活中易于获取的溶剂，对药品进行溶解和提取，使得目的成分与其他成分分离，进而便于其吸入或注射并提高摄入剂量。

具备不溶和/或形成凝胶特性的防滥用产品，是通过使用不溶于或缓慢溶于水等溶剂的材料实现的，将活性成分均匀分散或包裹于其中。

例如上文提到的INTACTM技术，通过使用黄胶原等增粘剂使得产品在接触水后形成凝胶，有效防止原料药被提取、被注射的行为。再如，丹麦Egalet 公司的ADPREM®技术，通过使用热塑性和不溶性纤维素衍生物，形成耐侵蚀涂层，从而防止对包裹于其中的原料药进行提取， 该技术记载于WO1995022962A1 等专利中。

2 加入拮抗剂

通过加入拮抗剂防滥用的技术，目前有以下三种。

2.1 使用纳洛酮

纳洛酮是阿片受体的拮抗剂，在口服情况下，由于非常高的肝首过效应，导致生物利用度极低，因此不影响阿片类药物的镇痛作用。但如果企图通过注射给药，由于不经过肝首过消除，纳洛酮会迅速发挥其拮抗作用，降低阿片类药物带来的欣快感。因此加入纳洛酮，可防止将口服制剂篡改为注射制剂。代表药物为普渡制药的Targiniq ER 制剂（盐酸羟考酮/盐酸纳洛酮缓释片）[2]，相关专利有US20150258087A1、US20140107146A1等。

2.2 使用纳曲酮

纳曲酮作为阿片类药物的拮抗剂，口服生物利用度高于纳洛酮，因此通常将纳曲酮置于被包裹状态，在制剂完整未被破坏情况服用时，不释放，而一旦制剂被破碎，纳曲酮即可释放发挥拮抗作用。因此加入纳曲酮，可防止对口服制剂的破碎和注射性篡改，相关专利有US20090162451A1 等。

2.3 使用代谢酶抑制剂

以羟考酮为例，专利US7226619B1 中记载，其在体内代谢为活性代谢物羟吗啡酮，其效力是母体药物的10 倍。氟伏沙明是羟考酮代谢的酶抑制剂，可以干扰药物的代谢活化，阻止其代谢为活力更强的羟吗啡酮，降低滥用者期待的效果，与上述纳曲酮相同，通常情况下，酶抑制剂将以隔离的方式存在于制剂中，正常服用时，抑制剂将不起作用，但如果剂型被压碎或用溶剂提取，则将呈现明显的抑制效果。

3 加入厌恶剂

厌恶剂，顾名思义是使人产生不适感的成分，在制剂被破坏或高剂量使用时，这类成分可以导致疼痛、呕吐、尿频、潮红、瘙痒等刺激性反应，最常用的是使鼻腔不适，引起灼烧感、喷嚏、流涕等状况。可以使用的物质包括辣椒素、芥子油、硫化物等[3]。

4 制成前药

将药物活性成分制备成其前药，前药本身没有生理活性，在进入人体后才转化为活性成分发挥作用，这种延迟发挥作用的方式对滥用者是缺乏吸引力的，因为他们通常寻求快速起效。防滥用产品Vyvanse®是治疗注意力缺陷/多动障碍以及暴食症的药物（相关专利US20090234002A1 等），lisdexamfetamine 是其主要成分，是一种前药——一种生物学上无活性的化合物，是通过化学键连接的右旋安非他明和L- 赖氨酸的结合物，当进入人体后，经过代谢它才会转化为活性化学物质右旋安非他明[3]。

5 结论

以上是目前已知的防滥用技术，在一种产品中往往需要采用两种或更多种策略进行联用，从而尽量全面地覆盖可能存在的滥用手段。虽然，防滥用产品并不能完全杜绝滥用行为，但可以有效防止正常药品成为制毒原料。目前防滥用制剂技术的研发主要集中在国外，在国内鲜有被关注。期望本文能够给国内企业以启发，加快国内防滥用制剂产品的开发，填补空白。