脑啡肽酶抑制剂的应用及研究进展

王双 吴秀萍

150001 哈尔滨医科大学附属第一医院老年病科

脑啡肽酶(neprilysin，NEP)，又称中性内肽酶24.11，是一种以膜结合的锌依赖性金属肽酶，分布广泛，包括中枢神经系统、肾脏和血管内皮等组织[1]。NEP在单核细胞膜上的表达水平较低，而中性粒细胞、淋巴细胞和淋巴祖细胞的表达水平较高。NEP已成为治疗心血管疾病和阿尔茨海默病的潜在有利靶点。脑啡肽酶抑制剂(neprilysin inhibitor，NEPI)能够影响多种肽，包括淀粉样肽、促肾上腺皮质激素释放因子、促黄体生成素释放激素、催产素和神经紧张素[2-3]。既往研究证实，抑制NEP可升高上述几种肽，改善慢性心力衰竭的治疗效果[3]。此外，NEPI与以下多个疾病相关。

1 NEPI与糖尿病

研究发现，在C57BL/6小鼠离体胰岛组织中，抑制NEP活性可增加葡萄糖刺激胰岛素分泌[4]。此外，在离体实验中，NEP缺乏的小鼠胰岛组织被保护，以防止胰岛素分泌功能障碍[5]。在体内，高脂肪喂养NEP缺乏的小鼠胰岛素敏感性、β细胞功能、糖耐量以及β细胞的增殖都有所改善[6-7]。此外，通过皮下或静脉注射NEPI，抑制NEP活性可提高胰岛素分泌和敏感性。NEPI有利于改善2型糖尿病的代谢紊乱。但具体分子机制仍有待阐明。故NEP在葡萄糖稳态中起着重要作用，在2型糖尿病和肥胖症中，它的活性有可能对各种组织的代谢过程产生影响。在营养过剩时，可提高胰高血糖素样肽1、利钠肽、缓激肽和NEPI等肽的水平。然而，由于其他酶(如二肽基肽酶4抑制剂)对NEP底物的作用，导致抑制剂效力降低，或随着NEP底物的升高而损害胰岛素敏感性和β细胞功能，因此联合NEPI治疗2型糖尿病的效果更优[8]。

1.1 NEPI与糖尿病肾病

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是导致终末期肾功能衰竭的最常见原因之一，而慢性高血糖驱动肾素—血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)激活起重要作用。因此，阻断RAS有助于延缓DN的进展[9-10]。RAS的持续过度激活导致DN的发展，钠尿肽系统(natriuretic peptide system，NPS)被激活为负反馈调节[11]。NEPI能提高利钠肽的生物利用度，可延缓慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)的进展。临床上，糖尿病患者尿NEP水平增加，而NEPI可延迟DN的发展[12]。有研究表明，脑啡肽酶抑制(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)治疗后，肾功能可改善，肾小球和肾小管间质纤维化减少，炎症、促纤维化和凋亡信号减弱，最终延缓DN的发生[13]。

1.2 NEPI与糖尿病视网膜病

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最常见的并发症。研究发现，DR是一种进行性视网膜神经血管紊乱症，与糖尿病患者的糖尿病病程延长密切相关。而血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker，ARB)和ARNI可显著降低NEP活性[14]。抑制视网膜NEP活性和提高视网膜钠尿肽水平可改善DR的治疗效果，而ARNI可改善糖尿病大鼠视网膜神经血管病变[15]。

2 NEPI与CKD

在高血压动物模型中，长期服用奥马曲拉可阻止肾小球硬化、肾小管间质纤维化和肾损伤的进展[16]。在5/6肾切除模型中，AVE 7688可显著减少蛋白尿，改善肾小球硬化和肾小管间质纤维化[17]。AVE 7688可增加肾脏一氧化氮化合物，降低内皮素1合成，减少肾血管收缩，增加肾小管ANP释放[17]。在另一个5/6肾切除模型中，奥马曲拉可降低收缩压和和毛细血管肾小球压力水平，并减少蛋白尿、减轻肾小球硬化[18]。因此，联用NEPI可改善CKD的治疗效果。

3 NEPI与角膜伤口愈合

在化学损伤后的第1周，角膜表皮再植是通过上皮细胞迁移、增殖和分化而发生的。这些过程是通过从三叉神经节产生的密集的角膜神经网络释放神经肽来促进的，而生长因子和细胞因子则是由内在细胞释放出来的。因此炎症反应支持角膜神经和上皮在损伤后再生。然而，这一过程的失调会导致视力受损的角膜溃疡、新生血管化和乳浊化。NEP作为一种在未损伤的角膜上皮中容易检测到的细胞表面肽酶，可调节角膜上皮细胞与角膜神经之间的肽能的色度光度干扰。研究发现，NEPI联用局部抗坏血酸、柠檬酸、抗生素或类固醇7等，有助于改善角膜表面的表皮再植[19]。

4 NEPI与结肠炎

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)以结肠粘膜慢性特发性炎症为特征。NEP的缺失或NEPI可加重艰难梭菌毒素A[23]所致的肠道炎症。此外，用重组NEP可预防NEP敲除小鼠的炎症。NEP的严重缺失可能与结肠粘膜的促炎状态有关[20]。炎症状态下NEP和P物质(substance P，SP)的丢失有关。低水平SP的促炎作用可能与生物活性断裂有关。NEP表达降低可能反映了局部炎症所致的上皮损伤。在UC中，由于负责水解的主要酶显著减少，这些肽作为致病因子的周转增加的可能性较小。需要进一步研究以确定导致所观察到的肽水平下降的原因。此外，Vu等[21]还证实，血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)基因敲除小鼠和VIP拮抗剂处理的野生型小鼠均能显著减少右旋硫酸钠所致结肠炎的征象，进一步证明VIP具有抗炎作用。伴随的NEP丢失可能进一步降低VIP的抗炎活性，因为VIP的生物活性片段对VPAC 1也有较高的亲和力[22]。在UC患者结肠组织中，SP和VIP的表达明显下降，NEP的表达明显减少。有研究表明，NEP和神经肽水平降低与结肠粘膜的促炎状态之间存在相关性[23]。

5 结论和展望

综上所述，NEPI是一种新型治疗慢性心力衰竭的药物[24]，并还与多种疾病关联，需要我们进一步探索NEPI治疗其他疾病的可能。

利益冲突：无