血管紧张素Ⅱ在纤维化疾病中的研究进展

欧亚妹 综述 宋泽庆，刘刚 审校

广东医科大学附属医院临床医学研究中心，广东 湛江 524001

纤维化是组织被炎症等刺激后发生的一种修复或反应的病理过程，主要表现为纤维结缔组织的过量形成和沉积，最终导致组织器官结构和功能的不可逆性损伤[1]。在威胁人类生命健康的疾病中，纤维化疾病每年可导致超过80万人死亡，且随着社会工业化的发展以及人口的老龄化，其发病率也将不断上升[2]。而目前纤维化疾病的发病机制尚不十分明确，其病理生理过程非常复杂，涉及各种细胞因子、酶及肽等，近年来有关肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)在纤维化疾病发病机制中的作用引起了学术界关注，大量的研究结果均表明通过抑制RAS系统的活性可以起到抗纤维化的作用，包括肺纤维化、心脏纤维化、肾脏纤维化、肝脏纤维化等各种原因导致的纤维化疾病均具有抑制作用。经过大量的实验研究和临床循证医学证实，目前临床上应用的抗纤维化治疗方案非常有限，且效果欠佳，医疗费用高昂[3]。

自从1898 年肾素被发现后，肾素-血管紧张素系统就开始被广泛研究[4]，大量的研究结果已证实，RAS系统在维持人体内环境稳定中发挥了重要作用，主要调节机体血压、水电解质平衡。随着对RAS系统的研究深入发现，几乎在所有的组织中均证实了局部RAS系统的存在，而其系统中的血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)更是被发现与纤维化疾病的发生发展密切相关。AngⅡ是由血管紧张素原将肾素分解生成血管紧张素Ⅰ(angiotensin Ⅰ，AngⅠ)后，再经过血管紧张素转换酶(ACE)转化生成，除了以上经典的ACE 合成途径，糜蛋白酶、组织蛋白酶G 等非ACE 途径也参与了AngⅡ的生物合成，而最终AngⅡ是通过与血管紧张素受体AT1或AT2的结合来发挥生物学功能，其中AT l 受体介导了AngⅡ的主要作用，主要表现为收缩血管、促进细胞增殖和炎症反应等。随着对RAS系统组成成分的认识深入，血管紧张素转换酶2(ACE2)、血管紧张素1～7 [Ang (1～7)]、Mas 受体等生物学功能也被逐渐发现，且它们可能与AngⅡ的生物效应相拮抗[5-6]。最近10 年研究发现，ACE2 已成为抵抗高血压、心血管和肾脏疾病中因AngⅡ升高而促进外周血管收缩、细胞增殖作用的关键因素。苗彦光等[7]相关研究发现Ang(1～7)可拮抗AngⅡ的作用引起血管舒张、抑制细胞增殖、抗组织器官纤维化改变等。随着大量的临床和实验研究的开展，AngⅡ被认为在组织修复或重塑的纤维化改变过程中起重要作用，而通过阻断其合成或功能可起到抗纤维化的作用[8]。本文就血管紧张素Ⅱ在纤维化疾病中的研究进展作一综述。

1 AngⅡ在肺纤维化中的作用

肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是各种原因导致肺组织结构进行性破坏，最终可导致呼吸衰竭的病理过程[9]。目前已有研究表明RAS系统参与了肺纤维化的发生发展，如肺纤维化患者RAS系统基因多态性研究、肺活检标本中活化的RAS系统基因和蛋白产物的表达以及各种动物模型的研究等。有学者研究表明在气管内滴注博来霉素诱导肺损伤的期间肺组织AngⅡ浓度增加[10]；从特发性肺纤维化患者的肺中分离的肌成纤维细胞可合成血管紧张素原(angiotensinogen)mRNA 并分泌血管紧张素原肽；在气管内给予抗Angiotensinogen mRNA的反义寡核苷酸可以预防博来霉素诱导的肺纤维化。张乙等[11]通过对大鼠硅肺纤维化作用机制的研究发现，AngⅡ可诱导肌成纤维细胞的分化形成及细胞外基质的生成增多从而促进硅纤维化的发生发展。应用ACE 抑制剂或AngⅡ受体选择性拮抗剂抑制AngⅡ的作用已被证明可减弱由各种药物诱导的动物模型实验性肺纤维化。卡托普利、培哚普利等ACE抑制剂实验研究表明可抑制由博来霉素、胺碘酮、百草菇、γ射线引起的新生小鼠肺纤维化。AT1 受体选择性拮抗剂坎地沙坦和氯沙坦、AT2 受体选择性拮抗剂PD-123319 对于辐射和博来霉素诱导的小鼠肺纤维化均有类似的抑制作用[12]。最近研究发现，一种血管紧张素转换酶(ACE)基因的同源物ACE2可将AngⅡ转化为Ang (1～7)来负调节RAS 系统，如ACE2 过表达慢病毒载体或纯化的ACE2 可减弱博来霉素诱导的实验肺纤维化[13-14]。以上研究均表明了AngⅡ与肺纤维化的关系密切，通过抑制其产生或其与受体的结合能够抑制肺纤维化的发生发展[3，12，15]。

2 Ang II在心肌纤维化中的作用

心肌纤维化(myocardial fibrosis，MF)是心肌细胞受损后发生间质化且伴随着大量胶原蛋白的沉积导致心脏结构重塑，可引起慢性心功能不全、恶性心律失常等事件的发生，并逐渐出现心功能进行性衰竭[16]。目前大量的研究证实RAS 系统在心肌纤维化的发生发展中也扮演了重要角色，如在心脏超负荷、心肌梗死和心力衰竭等模型中可以发现肾素、血管紧张素原、ACE和AngⅡ受体的表达均上调[17-18]，而AngⅡ通过与其受体AT1结合可刺激成纤维细胞增殖，但经ACE抑制剂处理后能减少胶原的合成，甚至可以预防和逆转心肌纤维化[19-21]。近几年研究结果发现，细胞因子及神经内分泌系统的紊乱也是心脏结构及功能破坏的重要参与者，如AngⅡ、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素 6 (interleukin-6，IL-6)等在心力衰竭模型中表达增多，可诱导心肌细胞发生肥大或凋亡而推进心脏重塑的进程[22]。有研究发现AngⅡ在心房颤动模型中可诱导结缔组织生长因子表达上调，导致心房纤维化，同时心房纤维化主要表现为心肌成纤维细胞增殖及细胞外基质的过度沉积，使心房电活动传导减慢甚至可引起区域性的传导阻滞，反过来更容易诱发心房颤动的发生。苗彦光等[7]在研究绵羊心房颤动的发生机制中发现，血浆的AngⅡ水平升高，且证实心房颤动的发生与AngⅡ的增加相关。最近有研究表明，心脏的冠状动脉、心肌细胞及成纤维细胞中广泛分布着ACE2，并通过动物模型证实了ACE2对心脏结构及功能的重要性[22]。在压力超负荷野生型小鼠扩张型心肌病、心肌梗塞大鼠、糖尿病心肌病大鼠动物模型研究中发现通过腺病毒或慢病毒转染对ACE2过表达可降低血浆和组织的AngⅡ而抑制心脏重塑和功能障碍而延缓疾病的进展[23]。在临床应用上发现ACE 抑制剂或AT1 受体拮抗剂在慢性心力衰竭的治疗中可抑制AngⅡ诱导的纤维化作用[17，24]。一种新型的AngⅡ选择性AT1受体阻断剂依普沙坦被研究证实可以有效地降低AngⅡ的水平，抑制肾上腺皮质醛固酮的分泌，减少水钠潴留，限制机体的循环血量，可达到更平稳地控制血压以及减轻心脏负荷的目标，抑制心肌细胞增殖，预防心脏重塑[25]。以上证据均体现了AngⅡ信号传导在心肌纤维化中的促进作用，通过抑制其作用在治疗高血压病、逆转心脏重塑、控制心律失常等心血管疾病中发挥重要作用[24，26]。

3 AngⅡ在肾脏纤维化中的作用

肾脏纤维化是炎症刺激或免疫等因素所致肾间质胶原大量沉积、瘢痕化的一种病理表现[27]。在胎儿的组织器官形成中，AngⅡ参与了肾脏的生长发育，另外其在肾脏纤维化的影响作用也已经在动物实验和临床研究中得到证实[28]，其作用机制不仅可以通过影响肾脏内的血流动力学，而且可促进各种致炎因子及细胞生长因子的表达，最后导致细胞外基质过度沉积和降解减少，从而加速肾脏纤维化的进展[29-30]。在慢性肾病模型中，使用ACE抑制剂或AT1受体阻断剂处理后可使肾内AngⅡ水平下降，进一步抑制间质成纤维细胞活化及减少细胞外基质沉积，从而改善肾小球硬化和间质纤维化[31]。氯沙坦是临床上常用的一种选择性AT1 受体拮抗剂，其不仅可以阻断体内AngⅡ抑制外周血管收缩而降低血压，还可以抑制肾小动脉硬化，改善肾循环，对肾功能起到保护作用。在某些以肾脏组织局部AngⅡ激活为特征的疾病(IgA 肾病、糖尿病肾病等)的治疗中，可通过抑制肾脏局部RAS 系统的激活而延缓慢性肾脏病的进展[29，32]；在给予ACE抑制剂治疗单侧输尿管梗阻大鼠模型中，可显著抑制肾间质纤维化的发展[33-34]。有研究表明，在电子显微镜下可见ACE2基因消融的小鼠肾小球系膜纤维状胶原堆积，而在老年小鼠可见严重的肾小球硬化[23]。类似的，在单侧输尿管梗阻的ACE2 敲除小鼠实验中，AngⅡ的增加可加重肾脏的炎症及纤维化；AngⅡ作为研究肾间质纤维化的指标之一，在糖尿病肾病发生发展中也起着关键作用，通过激活蛋白激酶信号传导途径，其可促进肾细胞增殖、细胞外基质合成增多，糖尿病肾病随着病程的进展可引起肾间质呈纤维化改变，最终导致肾功能衰竭。在1型糖尿病鼠实验模型中补充重组ACE2可抑制AngⅡ的作用而改善肾血管血流动力学异常、减少尿蛋白的流失等延缓糖尿病肾病的进展[35]。由上可见，AngⅡ在肾脏纤维化的病理生理改变过程中发挥了重要作用，而抑制AngⅡ的产生及其作用在抗肾间质纤维的作用方面也日益受到重视，进一步为肾间质纤维化的防治提供重要依据[36]。

4 AngⅡ在肝纤维化中的作用

肝纤维化是肝病慢性进展的过程，最终可导致肝组织的结构紊乱和功能衰竭，而参与肝纤维化发生的主要细胞是肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSC)，其激活和增生是启动肝纤维化过程的中心环节[37-38]。经过大量的研究发现，肝脏也存在局部RAS 系统，其不仅参与了肝纤维化的发生发展，而且RAS系统的激活还与肝纤维化程度呈正相关，通过促进肝星状细胞增殖及细胞外基质的增生等机制促进肝纤维化的发生。在肝病动物模型及肝硬化患者中，肾素及血管紧张素原的浓度及活性均较对照组高，且AngⅡ水平显著增高[39]。在慢性肝损伤模型中，AT1受体表达上调，且证实其随着肝纤维化程度的增加而增加，肝内巨噬细胞及成纤维细胞被活化并产生AngⅡ，激活的AngⅡ与肝星状细胞表面的AT1受体结合，进而使离体的HSC 活化、增殖，并可同时促进血小板衍生生长因子(PDGF)等细胞因子的表达，使细胞外基质大量合成；也有研究表明AngⅡ可通过上调细胞内Ca2+浓度，促进HSC 的收缩及肌成纤维细胞的迁移、增殖，最终导致肝纤维化的形成[40-42]。另外，黄海燕等[43]研究表明AngⅡ还可以抑制大鼠肝星状细胞的凋亡，且呈剂量依赖性，使HSC 在增殖的同时寿命延长，进一步促进肝纤维化的发生发展。在大鼠肝纤维化模型中，AngⅡ可使大鼠血清Ⅳ型胶原、层黏连蛋白和AT1受体表达升高而促进肝纤维化进程，给予ACE抑制剂培哚普利或AT1 受体阻断剂氯沙坦、坎地沙坦等可阻断AngⅡ促进细胞增生及细胞外基质分泌的作用，甚至可以抑制HSC 表面AT1 受体的表达而延缓肝纤维化的进展，且尽早应用获益更多。在临床治疗慢性丙肝及高血压病中，接受AngⅡ阻滞剂治疗的患者肝纤维化程度明显低于阴性对照组[44]。以上说明了AngⅡ在肝纤维化的发病机制中发挥了重要角色的作用。

5 抑制AngⅡ的应用局限

综上所述，RAS 系统不仅仅在调节血压、机体水电解质平衡中发挥重要作用，还可以调节心律失常，参与了多种组织器官纤维化的发生发展等。其中AngⅡ是效应肽，起了关键作用，长期高水平的AngⅡ慢性刺激机体可引起非特异性炎症的产生、细胞增殖和血管壁破坏等，导致血压升高、组织器官纤维化。目前临床上RAS 系统阻滞剂包括血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物，它们可以阻碍AngⅡ的合成及作用，已广泛应用于控制血压、抑制心脏和肾脏重塑的治疗中，且疗效显著，临床应用价值较高，但仍有少部分终末期心脏和肾脏疾病患者使用经典的RAS抑制剂治疗疗效不明显，考虑与ACE 抑制剂或AT1 选择性受体抑制剂对AngⅡ抑制不完全有关，当ACEI 及ARB 药物治疗没有达到完全抑制AngⅡ的作用或者AngⅡ合成途径过度活跃时，可进一步考虑结合增强ACE2 活性并因此促进AngⅡ的降解，降低血浆及组织的AngⅡ，可以实现更完全的AngⅡ抑制治疗方法，但这需要更多的药理学研究、循证医学证据等支持，且AngⅡ在肺纤维化、肝纤维化等临床应用中还经验不足，其临床价值有待大规模的基础和临床研究加以证实。

6 总结

纤维化是疾病慢性进展的过程，可累及几乎所有的组织器官，最终导致其结构及功能的进行性衰竭。目前攻克纤维化疾病对于医学界仍然是一种严峻的挑战，局部RAS系统被证实了普遍存在于各种组织器官，在器官纤维化疾病的发生发展中扮演着重要角色，经过大量的研究结果证实，作为RAS 系统的主要效应肽，AngⅡ参与了多种组织器官纤维化的发生发展，对高血压引起的组织器官纤维化、糖尿病相关器官纤维化、实验性器官纤维化等均有肯定的抑制作用，加强对AngⅡ在纤维化疾病的作用机制研究，将有可能为纤维化疾病的防治提供一条新的思路和途径。