基因多态性在早发冠心病发病风险中的研究进展

阴赪茜，崔凌宇，郑春梅，倪君君

冠状动脉（冠脉）疾病是一类严重威胁人类生命健康的疾病，其中早发性冠心病（PCAD）多伴有家族史，遗传因素的影响预计比环境因素更为重要。本文基于国内外的研究进展，综述了不同类型的基因多态性与PCAD风险之间的关系，以及不同种族的特异性基因组及其共同的易感基因位点。为开展对易感人群的筛查、预防及治疗提供新靶点。

1 早发冠心病概况

冠状动脉疾病（CAD）是一种由于心脏动脉壁产生过度炎症反应而导致的多基因病症[1]。其中发病年龄男性≤55岁，女性≤65岁，且多伴有家族史的一类疾病，被称为早发冠心病。

研究表明[2]，CAD通常发生在较大的年龄阶段，发病风险除受到环境因素影响外，与不同类型的基因多态性密切相关。而年轻发病人群中，遗传因素的影响比环境因素更为重要[3,4]。PCAD作为CAD的一种特殊形式，发病率和发病人数逐年上升，给患者及家属带来了身心和经济上的负担，也给各国卫生系统带来沉重的医疗负担[4]。

随着基因检测技术的飞速发展，通过比对遗传信息，对发病风险高的年轻患者采取早诊断、早预防、早治疗的措施[5]，可大大提高患者生活质量及生存率。目前全基因组协会（GWA）已经确定了几个与PCAD风险相关的遗传基因组[6]，而不同种族的遗传及基因组差异也导致与PCAD风险相关的基因组的不同。因此，通过考察对比多种族的遗传基因组，确定不同种族的特异性基因组及其共同的易感基因位点对PCAD的研究至关重要。

2 基因多态性与PCAD发病风险的相关研究

2.1 炎症相关基因多态性炎症反应几乎涉及动脉粥样硬化的整个病理过程，从病变开始到斑块去稳定化，使得某些关键炎症因子成为评估心血管疾病风险的重要指标[7]。

白细胞介素10（IL-10）是一种抗炎性细胞因子，在动脉粥样硬化斑块的形成和发展中具有保护作用。Posadas-Sánchez等[8]探究IL-10基因多态性与墨西哥人PCAD发生和心血管危险因素发展的相关性，包括-592C/A（rs1800872），-819C/T（rs1800871）和-1082A/G（rs1800896），其中IL-10-1082 A/G（rs1800896）等位基因与降低患者PCAD的风险相关。

白细胞介素17A（IL-17A）是IL-17细胞因子家族中研究最广泛的成员，且被认为是促炎性细胞因子，主要由辅助性T细胞17产生[9]。研究发现[10]，IL-17A参与动脉粥样硬化的发生发展。另外，在慢性炎症性疾病如类风湿性关节炎中，观察到血液IL-17A水平明显升高[11]。Vargas-Alarcón等[12]评估了IL-17A基因多态性是否可以作为墨西哥人PCAD易感性标志物，结果表明四种基因多态性（rs8193036、rs3819024、rs2275913和rs8193037）处于高度连锁不平衡状态，两种单倍型（H3，H6）与PCAD风险显著相关。

白细胞介素18（IL-18）作为一种促炎性细胞因子，主要由巨噬细胞分泌，在炎症级联反应中起重要作用。C-反应蛋白（CRP）是五聚蛋白家族的成员，为研究最广泛的促炎因子生物标志物。Rajesh Kumar等[13]评价了超敏CRP（Hs-CRP）水平和IL-18（-137G/C）基因多态性在一级亲属（FDRs）PCAD风险预测中的应用，研究表明Hs-CRP水平和IL-18（-137G/C）多态性可能有助于识别FDRs中未来PCAD事件的风险。Omer等[14]分析PCAD 5种单核苷酸基因多态性（SNP）细胞因子[rs1800795（IL-6），rs187238（IL-18），rs1946519（IL-18），rs1800629（TNF-α）及rs1800871（IL-10）] 基因风险评分的潜在效用，结果显示细胞因子基因评分在PCAD风险预测中具有重要的作用，风险等位基因频率在巴基斯坦人和白种人之间存在显著差异，支持了开发人群特异性基因评分的需要。

白细胞介素33（L-33）是IL-1家族的细胞因子成员，主要诱导Th2细胞因子的产生[15]，其在炎症过程中发挥了重要作用。Miller等[16]发现给予ApoE-/-小鼠IL-33，可诱导产生Th2细胞因子，显著抑制主动脉窦中动脉粥样硬化斑块的发展。Angeles-Martínez等[17]评估了IL-33基因多态性是否与动脉粥样硬化疾病遗传学病例对照关联研究中的PCAD相关，对4种IL-33基因多态性（rs7848215，rs16924144，rs16924159和rs7044343）进行功能预测，发现rs7044343 T等位基因可能是PCAD和中心性肥胖的易感性标志物，且rs7044343多态性可能参与调节IL-33。

白细胞介素35（IL-35）是参与动脉粥样硬化发展的异二聚体细胞因子，由EBI3和p35亚基组成，属于IL-6 / IL-12细胞因子家族[18]，正常情况下在人体组织中表达较低，主要在炎症条件下诱导产生。Kempe等[19]研究发现编码IL-35的基因（EBI3 rs428253和IL-12A rs2243115）在降低PCAD发生风险方面发挥重要的作用。

Raet1是一类存在于自然杀伤（NK）细胞和各种T细胞亚群中的分子，为NK细胞活化性受体的配体[20]。Raet1在NK细胞活化性系统激活及调控促炎和抗炎细胞因子产生中的作用可能是分子编码基因与动脉粥样硬化发展之间联系的枢纽。Posadas-Sánchez等[21]研究表明，在墨西哥人群PCAD风险与Raet1e多态性相关。

2.2 脂质代谢相关基因多态性冠状动脉疾病最重要的危险因素之一是血脂异常，表现为血浆总胆固醇（TC），甘油三酯（TG）及低密度脂蛋白（LDL）水平的升高和高密度脂蛋白（HDL）水平的降低，脂蛋白在动脉粥样硬化疾病的发展中起重要作用，脂质代谢相关基因与PCAD发展的关系密切。

载脂蛋白B（A p o B）是L D L 和极低密度脂蛋白（VLDL）的主要结构蛋白，对于受体介导的LDL摄取、VLDL的组装和分泌以及肝脏中VLDL的形成是必需的[22]。研究发现[23]，ApoB基因XbaI多态性的基因型在不同人群中的分布是不同的，携带ApoB X+X+基因型的人群具有更高的血清TC、LDL-C和更低的血清HDL-C水平，同时伴随高血压、糖尿病、代谢综合征或有吸烟史等，PCAD发生的风险会更高。

载脂蛋白E（ApoE）是一种多功能蛋白质，通过与肝脏中ApoE或LDL受体结合，介导清除血浆中的乳糜微粒和VLDL，在胆固醇和三酰甘油的代谢中发挥关键作用[24]。研究证实[23]，与其他基因型相比，ApoE4等位基因与PCAD具有显著相关性，携带此等位基因的个体表现出更高的TC、LDL-C和TG水平。此外，PCAD风险因子与LDLR A（+）A（+）基因型，APOB X（+）等位基因和APOE4等位基因的共同存在可能增加埃及患者PCAD的发生风险[23]。

载脂蛋白C-4（APOC4）是一种高度保守的脂质结合蛋白质，属于载脂蛋白C家族，在脂质代谢中发挥关键作用。Xu等[25]考察脂质代谢相关基因中的四个SNP，包括APOC4中的rs1132899和rs5167，LPA中的rs1801693和rs7765781，其中APOC4 rs1132899多态性与中国人群PCAD风险增加有关，尤其与男性的相关性更为显著。

人胆固醇酯转移蛋白（CETP）表达水平对动脉粥样硬化形成的影响仍存在争议，一方面能让高密度脂蛋白胆固醇水平降低；另一方面促进反向胆固醇转运途径，即胆固醇从外周组织转移到肝脏。研究表明[26]，rs5882（I405V）多态性与CETP功能有关。此外，CETP的rs247616和rs1532624多态性可能调节波兰人群PCAD的患病风险[27]。

脂肪营养蛋白由Patatin样磷脂酶3（PNPLA3）基因编码，该分子最初被鉴定为钙非依赖性磷脂酶A2家族的成员，且具有三酰基甘油水解酶和酰基甘油转乙酰酶活性。Posadas-Sánchez等[28]研究结果表明，I148M/PNPLA3（rs738409）多态性与PCAD存在相关性。

清道夫受体B型I（SCARB I）是一种多配体细胞表面受体，在巨噬细胞和肝脏中均有表达，研究表明[29]其在清除体内过量胆固醇方面具有重要作用。这种膜蛋白有助于摄取HDLc中胆固醇酯，促使胆固醇从组织转移到肝脏，使得SCARB I基因成为CAD风险预测的候选基因。研究表明SCARB I中的SNP（rs5888）以性别依赖的方式与PCAD风险独立相关[29]。

内皮脂肪酶（EL）是来自甘油三酯脂肪酶家族的蛋白质，其在内皮细胞和组织（如肝、巨噬细胞、睾丸、卵巢和胎盘）中均有表达。EL具有低甘油三酯脂肪酶和高磷脂酶活性，是血浆HDLc水平的调节剂，在HDL代谢中起重要作用。最常研究的基因型突变体之一是584C/T，密码子111处的苏氨酸转化为异亮氨酸，研究表明[30]这种变异可能与PCAD发病有关。

7-α胆固醇羟化酶是胆固醇到胆汁酸的经典转化途径的第一种酶，由CYP7A1基因编码，属于细胞色素P450蛋白家族，其单核苷酸多态性影响血清脂质水平。研究表明[31]CYP7A1 rs7833904多态性可能与PCAD的发病风险相关，且在男性中尤为明显，但该基因多态性并未显著影响血清脂质水平。

2.3 糖代谢相关基因多态性葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）由十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌，作为肠降血糖素，与糖尿病和肥胖密切相关，这两种疾病都被证实会增加CAD的发病风险。Nagashima等[32]发现GIP可以直接保护血管免受动脉粥样硬化损伤。Ma等[33]研究发现GIP基因多态性与CAD有关，在对抗PCAD伴2型糖尿病的中国汉族人群中发挥作用。

2.4 血压调节相关基因多态性

2.4.1 血管紧张素转化酶（ACE）ACE又称激肽酶Ⅱ或肽基-羧基肽酶，属于血管内皮细胞膜结合酶，由肽的C端将氨基酸切为两段变换而来，可使肽链C端二肽残基水解。ACE广泛分布于人体各组织，以附睾、睾丸及肺的含量较丰富。Li等[34]考察了ACE基因SNP与PCAD兼血瘀症患者的相关性，从ACE基因SNP中选择rs4343，rs4293和rs4267385进行研究，发现rs4343（G2350A）的多态性可能是PCAD发生的危险因素之一。

2.4.2 内皮型一氧化氮合酶（eNOS）研究发现，eNOS在动脉粥样硬化进展中起着关键作用，如促进血管舒张、白细胞与血管内皮的粘附，LDL氧化和血管平滑肌细胞的增殖[35]。Zhu等[36]评估了eNOS外显子G894T多态性与PCAD风险之间的关联，在种族方面的亚组分析显示，G894T多态性与混合人群中PCAD的易感性之间存在显著关联；相比之下，高加索人和亚洲人没有这种关联。

2.5 其他

2.5.1 c6orf105基因组单核苷酸多态性与CAD密切相关的染色体6p24中的SNP主要位于染色体6p24.1区域，发现具有不清楚功能的c6orf105基因组，主要由蛋白磷酸酶和肌动蛋白调节因子1（PHACTR1）基因组成。PHACTR1中SNP与心血管疾病的发生发展有关[37]。不同研究已证明PHACTR1基因多态性与不同人群（如欧洲人、亚洲人和黎巴嫩人）的CAD易感性相关[38]。Nonanzit Pérez-Hernández等[39]研究表明PHACTR1 rs9349379多态性在墨西哥人PCAD的发病中起重要作用。

2.5.2 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）MTHFR参与同型半胱氨酸（Hcy）代谢及甲基化途径，常见MTHFR C677T（rs1801133）与Hcy水平升高有关，而高Hcy水平是PCAD发病的重要危险因素。Hou等[40]研究表明南非印第安人MTHFR 677等位基因的变异频率较高，可能是导致印第安人PCAD发生风险高的一个重要因素。

2.5.3 性别相关基因多态性研究指出[41]雄激素水平会影响心血管疾病的发生风险。雄激素受体（AR）基因的G1733A多态性可能是评估高加索、希腊人群中女性患CAD风险的有用遗传标记。

此外，月经初潮年龄是一种遗传性状，与肥胖、2型糖尿病和心血管疾病有关。研究表明[42]，青春期过渡相关基因多态性与月经初潮年龄密切相关，研究者考察了这5个SNP（DLK-rs10144321,SIX6-rs1254337,MKRN3-rs12148769,LIN28B-rs7759938和KCNK9-rs1469039）与PCAD关系，确定了SIX6-rs1254337与中国汉族人群PCAD发病风险相关。

3 问题与展望

基因多态性在PCAD的发生发展中发挥着重要作用，归纳评估不同基因多态性与PCAD的风险之间的关系，以及不同种族的特异性基因组及其共同的易感基因位点，对于临床指导及科学研究有着重要的意义，但目前数据统计分析仍存在局限性，样本量小，不能完全拟合其真实相关性，且各影响因素复杂多变，因此应辩证地看待分析这一问题。

多学科多领域的联合研究，有利于削弱这一短板，应用分子生物学、遗传学、遗传流行病学等，进一步地搜集数据，较客观地反映基因多态性对PCAD影响的真实性，将有助于PCAD的基因研究取得突破性的进展, 可以更清楚正确地认识CAD早期发生、发展及治疗的疾病过程, 为预防及控制PCAD的发生提供指导, 开展对易感人群的筛查、预防,将有利于延缓 PCAD的发生，降低死亡率，提高患者生存质量，并为冠心病的治疗提供新靶点，而基因组学可能成为预防及治疗心血管疾病的强有力手段。