大容量注射剂生产中不溶性微粒的控制

郑光辉

（广东怡翔制药有限公司，广东广州 511325）

大容量注射剂中的微粒系指50µm 以下的微小颗粒物质的总称。随着医学水平的发展，人们对静脉输液中不溶性微粒对人体造成的危害认识也越来越清晰，不溶性微粒一旦进入人体内，由于不能参与体内代谢，对人体造成的损害有时要10 ～ 20年才能体现出来，潜伏期较长。主要的危害如下：① 进入人体重要脏器：0.5 ～ 2.0 µm 的微粒可进入脾脏；0.1 ～ 0.5 µm可进入肝脏；0.01 ～ 0.1 µm 可进入骨髓；15 ～ 25 µm可沉淀在肺细胞壁毛细血管上[1]。② 引起输液的热原反应。③ 较大的不溶性微粒引起毛细血管堵塞，产生静脉炎、水肿和肉芽肿等。

作为输液产品质量控制的关键指标之一，各国药典也对大容量注射剂中不溶性微粒的标准也做了明确的限定。《中国药典》规定每1 mL 中含10 µm及以上的微粒数不得过25 粒，含25 µm 及以上的微粒数不得过3 粒[2]。由于其具有在现实临床上的危害和法规的要求，对大容量注射剂的控制过程中的要求是比较高的。

1 不溶性微粒产生的主要原因

1.1 原/辅/包材的影响

大容量注射剂生产中所用到的原辅料、生产用水（纯化水和注射用水）、丁基胶塞、玻璃瓶、软包装输液用膜及其配件（接口、组合盖等）等都有可能对产品微粒造成影响。

1.2 生产设备的影响

生产设备设施不符合GMP 要求，生产线产生新污染源对药品生产直接构成污染或增加污染机率，目前国内设备在生产工艺和制造材质上存在着较大的差异，例如：塑瓶输液用瓶的生产工艺存在着两步法和一步法制瓶；输液用直接与药液接触的储罐和管路要采用316L 材质的不锈钢。这些都可以直接对药液的不溶性微粒产生直接的影响。

1.3 生产工艺的影响

有的输液企业在生产时接口、组合盖等采用外购模式进行，有的企业是采用自产组合盖和接口的模式和输液生产线相匹配，两种方式的不同，导致包材产生的碎屑就不同；软包装输液的气洗条件、与直接接触产品的设备制作工艺、容器具的清洁消毒、过滤器完整性测试方法和正确的安装方式等，都有一定的影响。

1.4 生产环境的影响

作为药品生产质量控制系统的重要组成部分，输液生产企业HVAC 系统主要通过对环境的空气湿度、温度、悬浮粒子、微生物等的控制和监控，确保环境参数等符合生产条件，否则环境参数不合格则会对输液产品内的不溶性微粒产生影响。

1.5 生产过程的影响

配制和灌装系统是影响不溶性微粒的主要环节，控制配制和灌装区域的所有操作对不溶性微粒的控制均有较大的意义。如针对配制工序，原料中的微生物污染、生产设备、人员操作等均会造成产品中微粒的增加；药液过滤器重复使用情况较为普遍，应对生产过程中的过滤器清洗效果和使用周期进行确认，以防止交叉污染和过滤器老化脱落微粒带来的风险等。

2 不溶性微粒的控制方法

2.1 对照国际标准，降低风险

2.1.1 厂房设计方面

基于风险的角度，在厂房的设计上除了要严格按照GMP 的相关规定之外，还要符合国家的有关政策。用于药品生产的设施以满足现行GMP 为最基本要求，结合欧盟、FDA 等有关厂房设计的先进思路和理念进行设计，尤其针对洁净区的设计要做到防止药品在生产中的混淆、污染和交叉污 染[3]。

2.1.2 关键设备方面

（1）作为大容量注射剂的溶剂，注射用水的选择相对比较关键。在选择水机时要重点考虑，可考虑目前国内外较为先进的热压式蒸馏水机。该设备实现了在线TOC 值在10 ppb 以下（《中国药典》（2015版）标准500 ppb 以下）（1 ppb=1×10-9），有效地防止了微生物及其微粒污染；同时实现了在线电导率、在线pH 质量指标的检测、在线不合格排放等，其中热压水机的在线电导率明显优于传统多效蒸馏水机的电导率，两者在线数值相差近5 倍。与传统的多效蒸馏水机相比，水的质量明显提高，引入产品中的微粒也会得到有效控制。

（2）空调净化系统的改进。由于生产环境引入的最终微粒污染是无法除去的，所以在洁净区空调的设计上要有限采用国内外大品牌企业的空调设备，对一般区的关键房间采用了压差的自动控制及报警系统，保证药品生产的环境时时符合要 求。

关键的灌装区域作为高风险控制区域，C+A 区域需全部使用FFU，为防止风机故障对产品质量的影响，安装有过滤器的压差显示装置，确保洗瓶、灌装、封口区域时时符合A 级环境要求。

（3）先进技术对标。如①可考虑采用目前国际上较为先进的计算机化系统控制的自动投料、配制等步骤，实现全密闭的物料输送，可以有效避免引入物料的外界微粒污染。原料采用负压真空抽送系统自动投递到物料容器内，然后根据处方工艺要求在计算机系统中输入处方，按照处方量再从物料容器中负压抽送到工艺配料设备中，配料设备在无菌、密闭状态下进行工艺的自动处理，一直到整个灌装过程的完成，物料在整个传递系统能做到密闭、无交叉，确保物料输送和产品配制过程中无外来污染物引入的污染，同时整个系统的清洗和消毒均可以实现在线清洗和在线消毒，确保将共线生产的风险降到最低，由于采用先进的自动化控制，可实现整个生产过程的BATCH管理。②在进行塑料瓶生产过程中采用目前较为先进的“一步法”制瓶，即注射、拉伸、吹塑工序在一台设备上依次完成。主要采用的生产工艺为采用高压高速注射瓶坯、对瓶坯进行轴向拉伸和双向吹塑拉伸、冷却定型等工艺技术。

（4）其他。如空压机的选择和使用要采用无油无水的空气压缩机，配备吸附干燥机、冷干机和三级过滤系统，避免压缩空气在制瓶和气洗过程中微粒的引入；塑瓶输液用瓶尽可能减少塑瓶的库存量，做到随用随生产，避免瓶内静电吸附微粒和转移过程中引入微粒的风险等。

2.2 优化工艺，减少生产环节污染

2.2.1 输液用接触药液包材的质量控制[4]直接接触药液的包材主要有玻璃输液瓶、塑料瓶、塑料袋和直立式软袋、丁基胶塞，在生产过程中不能很好地进行质量控制，也是造成产品不溶性微粒增加的一个重要方面。如在软包装输液用的直接接触产品的包材如接口、组合盖等包装材料，可由外购改为自产，降低在搬运、储存等过程的风险，可降低微粒和微生物污染的水平。

2.2.2 从工艺生产角度优化减少对洁净环境的污染，减少对环境微粒的引入。在生产塑瓶产品时，可以采用制瓶焊环一体化，不在单独制瓶完成后再焊吊环，优点有：①不再使用吊环，减少了吊环在洁净室内搬运和吊环与塑瓶加热焊接过程等造成的环境污染。②洁净室减少了焊环人员，也降低了人员对环境的污染。使整个制瓶间的尘埃粒子数大大减少；玻瓶的精洗用水采用经0.22 µm 聚醚砜滤芯过滤的注射用水，同时也对精洗后的残留水进行详细规范，如倾倒后不多于2 滴等，通过以上操作均可以减少对不溶性微粒的引入。

2.2.3 在新引进生产设备上要做好有关避免引入不溶性微粒的验证工作。在软包装灌装机上引入负离子风控制，从塑瓶制瓶开始，到塑瓶、接口、组合盖的气洗等全面摸索工艺参数，利用现代化的手段进行产品的清洁效果验证，必要时可采用头发、纸屑、塑料屑等挑战性试验进行调整改善。

2.3 完善体系，优化过程控制

2.3.1 采用质量体系的风险模式控制

质量风险管理是一个贯穿于产品生命周期的对其质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统化过程[6]。质量风险管理方法应针对不同的风险所用的方法和文件有所不同，风险评估应从保护患者的角度出发，基于科学性和专业性的评估，风险模式的流程和文件的复杂程度应与所对应的产品风险相一致。针对大容量注射剂的生产过程控制的风险模式控制，分析制定关键控制点的风险预警机制，建立健全公司内部的质量管理体系和质量风险管理制度，使其操作性、法规符合性以及产品风险性相一致。

2.3.2 严抓过程控制，避免过程人员引入

人是最大的污染源，人体、内衣、工服外饰、卫生、习惯和行为均会产生大污染；其中皮肤、头发、口、鼻（眼等）、工服工鞋和化妆品等均是主要污染源；洁净区人员培训不规范或考核确认不达标，内衣和卫生不符合要求，操作人员不熟练或素质低进入洁净区后，其习惯和行为不规范，会产生新的大量污染源（连续不断产生和散发大量微粒和微生物进入空间），导致洁净区/室洁净度大大降低，直接污染药品；高素质、技术熟练的操作人员是控制污染和洁净生产最重要的保证条件之一；洁净室内人员有更大的责任去理解、接受和执行GMP 及SOP 各项规定。

3 结束语

大容量注射剂中若有不溶性微粒存在，让我们意识到药品在为病人解除痛苦的同时，也可能给病人带来了不必要的伤害，因此，我们要牢固树立药品安全意识，严格执行各项操作，改善制剂生产环境，加强各项监控和管理力度，才能预防和减少输液中不溶性微粒的污染，从而达到预防输液反应的发生，确保患者用药安全的目的。