右美托咪定预防术后认知功能障碍的机制研究进展

杨志威，陶建平

1.昆明医科大学，云南 昆明 650500；2.昆明医科大学第二附属医院麻醉科，云南 昆明 650101

术后认知功能障碍(postoperative cognitive disfunction，POCD)是老年患者麻醉手术后出现的认知功能改变，可表现为术后早期的谵妄，也可表现为术后数天内发生的记忆力、注意力、语言能力及定向力等方面的障碍，同时伴有社会活动能力的减退，尽管它通常是可逆的，但会消耗医疗资源，甚至影响患者出院后的生活质量，并伴随着一系列负面结果，例如情绪和人格的改变。随着世界老龄化程度的不断增加，这也意味着接受手术与麻醉的老年患者越来越多，POCD的发生率不断增加，术后3个月和1年POCD的发病率分别为29%和33.6%。而目前对POCD的诊断主要靠神经生理学测试，然而这一方法对POCD的诊断通常较晚，近年来研究发现外周血中炎症因子、脑相关蛋白、神经细胞损伤标志物等也可以协助诊断POCD，亦可结合影像学检查。国际社会呼吁对POCD进行系统的研究，抗发炎、抑制小胶质细胞活化和改善脑循环是POCD的潜在应对政策，但是医学和外科学方法均未取得令人满意的临床结果，因此必须研究POCD的机制以发现有效的个体化治疗策略。

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是一种高选择性的α2受体激动剂，具有可唤醒的镇静、镇痛的特点，又由于对患者的呼吸抑制作用小和具有抑制应激反应、稳定血流动力学等特点，而广泛应用于围术期麻醉的合并用药、气管插管重症患者和有创检查的镇静。近年来有研究证实右美托咪定有潜在的预防术后认知功能障碍的作用，其机制尚不明确。现将导致术后认知功能障碍的潜在机制和右美托咪定预防术后认知功能障碍可能的机制综述如下：

1 POCD潜在的发病机制及研究现状

1.1 中枢系统炎症反应 已有研究表明由星形胶质细胞、小胶质细胞和巨噬细胞介导的中枢系统炎症是POCD潜在的发病机制。在手术创伤动物模型中，可通过细胞中的前馈效应促进正在进行的炎症级联反应，由组织损伤诱导释放广泛的促炎因子如白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)，其在中枢神经系统中激活小胶质细胞和星形胶质细胞释放大量的炎症介质，这种级联反应是一种复杂的神经毒性作用，表现为海马小胶质细胞和白细胞介素-β增加，细胞自噬性失调和凋亡，从而导致显著的认知损伤[1]。而老年人对POCD的易感性，可通过小胶质细胞在老年群体中处于慢性的轻度炎症环境来解释。海马区炎症反应与POCD也有一定的关联，通过建立POCD大鼠模型，研究大鼠术前及术后的整体行为学指标，发现大鼠在发生POCD时中枢炎症因子增加的同时，中枢趋化因子C-X3-C基元配体1(chemotactic factor C-X3-C element ligand 1，CX3CL1)表达明显增多，而CX3CL1是一种抑制性趋化因子，作用于中枢神经系统的小胶质细胞上的CX3CL1受体，表明中枢神经系统趋化因子CX3CL1的表达增多可以减少小胶质细胞释放炎性因子来改善POCD的发生[2]。又由于中枢系统存在血脑屏障，而血脑屏障的通透性在病理情况下会发生改变，麻醉手术创伤后短时间内释放的大量炎症因子可以通过影响血脑屏障毛细血管内皮细胞上连接蛋白的表达，从而破坏血脑屏障的完整性，炎症因子直接进入中枢神经系统激活中枢免疫细胞，造成认知功能紊乱[3]。

1.2 周围炎症及相关因素 外周环境与中枢神经系统紧密相连，一方面由外周产生的促炎信号通过免疫系统进入大脑并引起神经毒性症状；另一方面，炎症因子进入外周循环以调节全身性炎症反应。在一项对健康志愿者进行的研究中，实验组经静脉注射细菌脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)后血浆白细胞介素-6、白细胞介素-10、肿瘤坏死因子-(TNF-)等炎性因子水平升高，伴随着剂量相关的情绪下降和焦虑水平的升高[4]，表明炎症和周围细胞因子水平升高与人的抑郁症状和神经心理障碍有关。脑室周围器官是脑室周围的一些特殊结构，缺乏有效的血脑屏障，来自外周的炎症因子可通过该部分弥散进入脑实质以达到其靶标，允许血源性促炎因子作用于脑功能。另外，手术会导致组织损伤，从而激活周围固有免疫系统，周围免疫系统产生的相关因素可以触发中枢反应，并通过迷走神经或神经系统放大神经炎症。在炎症通路中，高迁移率族蛋白1(high mobility group box 1 protein，HMGB1)产生的作用至关重要，HMGB1与巨噬细胞的模式识别受体相互作用，以激活先天免疫应答并介导神经元炎症。在动物模型中，单次注射HMGB1可导致小鼠模型的认知功能缺陷，而术前用抗HMGB1中和抗体预处理的小鼠均未发生对手术的全身性或海马性炎症反应[5]。随着对认知功能的进一步研究，发现外周炎症信号的变化可影响中枢神经系统功能，造成功能紊乱从而影响认知，同时周围炎症与中枢炎症存在并联关系，可共同导致认知障碍。

1.3氧自由基的大量产生 创伤较大的手术可诱导强烈的氧化应激反应，导致机体生理功能紊乱，使机体抗氧化物酶能力下降，羟自由基和超氧阴离子术后均升高。伴随着氧自由基的大量产生，势必影响脑组织中的丙二醛(malondialdehyde，MDA)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的含量[6]。MDA是体内细胞膜脂过氧化作用的产物，其产生的数量能够代表组织过氧化的程度；SOD是生物体内重要的抗氧化酶，是清除体内氧自由基的首要物质，通过保护细胞膜结构完整、保护溶酶体和线粒体的功能，以防止细胞发生自融，两者均可体现机体的氧化应激反应状态。手术麻醉可使体内氧化与抗氧化体系失去平衡，进而使短时间内的氧化应激反应增强，有研究结果显示，术后3 d POCD组大鼠MDA含量高于对照组，SOD含量低于对照组，表明氧自由基大量产生对术后认知功能的损害[7]。除此之外，手术过程中所产生的大量的氧自由基还可以直接破坏细胞膜的结构和功能完整，使细胞内外坏境的平衡遭到破坏，造成细胞的异常死亡和组织破坏，从而损坏一些组织器官，进而对认知功能产生损害。

1.4 应激反应 机体受到刺激时所产生的急性应激反应极易对生理造成负面影响，应激所致的病理性皮质醇升高是POCD的公认假说，而血浆中的皮质醇含量是反映机体应激水平的重要指标之一，因此手术应激反应可能是触发POCD的因素之一。在对高龄患者麻醉术后应激反应及认知功能的研究中发现，术后24 h患者血浆皮质醇水平较术前明显升高，术后1 d患者的简易精神状态量表(simple mental state acale，MMSE)评分较术前降低，表明术后POCD的发生与皮质醇的升高相关[8]。未折叠的蛋白质反应(unfolded protein reaction，UPR)是由神经元中错误折叠的蛋白质通过有害的外部环境或内部基因表达的影响触发，而UPR与神经元的凋亡有关，其中内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)是激活UPR的主要细胞反应，有研究发现，在局部麻醉下老年小鼠模型，通过ERS途径UPR相关蛋白和炎症介质(核因子-κB)在术后表达的增加，伴随着小鼠术后学习和记忆的障碍[9]。另外，炎症反应也可激活下丘脑-垂体轴，动物模型中，应激诱导的神经细胞反应与炎症信号增加和小胶质细胞激活有关[10]，故应激反应与炎症也存在联系而共同导致POCD的发生发展。

1.5 神经递质的失衡 神经递质学说认为，POCD发生的主要病理生理基础之一是脑内递质水平的异常。近几年的研究发现，胆碱能功能减退，去甲肾上腺素、多巴胺过量释放是POCD核心行为表现的基础，多巴胺在中枢有调控作用，对其他神经递质起到允许或者抑制的作用，多巴胺药物过量可引起POCD；去甲肾上腺素有调节边缘系统及免疫系统的作用并且抑制促甲状腺素的释放，影响大脑功能、免疫系统以及甲状腺功能，从而影响身体整体机能进而诱发POCD。5-羟色胺主要存在于大脑皮质和突触内，其活性的增加或减少可能是POCD的不同亚型和临床表现的基础，5-羟色胺水平降低常引起活跃型POCD。谷氨酸被认为是记忆的基础，是重要的大脑神经兴奋性递质，谷氨酸兴奋性毒性对神经退行性疾病和和神经系统损伤的影响已经确定，谷氨酸受体在一定程度上受到脑脊液或细胞外谷氨酸含量增加的刺激，从而导致细胞内钙超载，随后可能诱发神经元损伤和凋亡，从而导致术后认知功能障碍[11]。乙酰胆碱参与调节睡眠、脑电活动和记忆，脑脊液和血浆乙酰胆碱水平降低与住院病人POCD发生有关。

1.6 麻醉药的影响 已有许多机制解释了麻醉过程可能导致POCD的原因。例如，有研究表明丙泊酚和地氟烷对老年结肠癌术后早期认知功能有影响，吸入麻醉药可通过抑制中枢神经系统的N型乙酰胆碱受体功能，从而影响患者的术后认知功能[12]。丙泊酚使释放到血清中的S100B蛋白增加，而S100B蛋白已被证实是POCD的一个标志物。反复给予氯胺酮抑制烟碱受体，可通过增加对海马神经元丝切蛋白(cof ilin)及p-cof ilin表达而导致认知功能障碍[13]。大量研究逐渐证实，七氟烷等吸入性麻醉药是存在神经毒性安全风险的，尤其对老年患者，可以通过断N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体和兴奋GABA受体介导神经毒性反应，还可以使乙酰胆碱受体mRNA的表达受影响而降低突触的可塑性，提高了其发生POCD的风险。有动物实验报道称七氟烷可以引起大鼠脑组织发生内质网应激，引起神经元细胞变性凋亡，造成大鼠麻醉后的认知障碍[14]。

2 右美托咪定预防术后认知功能障碍可能的机制

2.1 抑制炎症反应 过度活化的小胶质细胞是神经炎症的重要来源，因此通过不同方式调控小胶质细胞的活化，减少神经毒性物质的产生可能是POCD的有效预防方案。然而，右美托咪定可通过降低促炎因子水平，从而抑制神经炎症，改善神经退行性变，同时右美托咪定对小胶质细胞还具有直接的抗炎作用。通过建立大鼠POCD模型并施用右美托咪定，结果显示右美托咪定组大鼠海马IL-1β、TNF-α和核因子-κB的表达水平明显低于模型组，且认知功能评分明显高于模型组，表明右美托咪定可抑制手术创伤引起的海马炎症而有效的改善大鼠术后的认知功能[15]。进一步研究证实，右美托咪定预处理明显降低了内毒素大鼠的血清炎性因子IL-6、IL-1β、TNF-α水平。纳入非心脏、神经手术老年患者手术Mata分析结果显示，右美托咪定组手术结束时、手术结束2 h、24 h时的血清IL-6和TNF-α水平明显低于对照组，而高浓度的IL-6水平会损害神经元和胶质细胞，TNF-α则是慢性神经炎症引发的神经元功能障碍及认知功能损害的重要中介物，这提示右美托咪定通过降低血清IL-6和TNF-α水平可能在改善老年患者术后早期认知功能障碍中发挥着重要作用[16]。

2.2 抑制氧自由基产生及应激反应 中枢神经系统中对抗氧化应激的拮抗剂较少，而大脑作为人体中耗氧最多的器官，因此被释放的氧自由基更容易损伤神经元细胞。通过检测线粒体呼吸链复合物在术前和术后的活动，结果提示右美托咪定可以缓解线粒体膜氧化应激可能引起的神经元损伤，减轻线粒体相关酶系统活性的损伤，减少线粒体呼吸链酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ活性的损伤，最终改善患者的术后认知功能障碍[17]。在脑胶质瘤开颅切除术中，右美托咪定可降低MDA和升高SOD水平而抑制氧自由基的产生，从而起到脑保护的作用[18]。对老年胃癌手术患者的研究表明，胃癌手术创伤大，往往会产生强烈的应激反应和大量的氧自由基，而右美托咪定超前镇痛可使炎症细胞的反应性降低，从而使促炎因子的释放和氧自由基的生成减少[19]。此外，右美托咪定在对人体脑内蓝斑核受体及睡眠通路产生镇静催眠的同时，还能调节和抑制应激因子释放，缓解患者的焦虑情绪，减轻手术应激给患者带来的认知损害[8]。

2.3 调节神经递质的释放 有研究表明，谷氨酸的过量释放可能与认知功能障碍有关，在大鼠脊髓神经毒性模型中，发现右美托咪定通过调节特定蛋白激酶C(specific protein kinase，PKC)和谷氨酸释放来保护脊髓免于利多卡因诱导的脊髓神经毒性[20]。也有研究发现，右美托咪定介导的谷氨酸产生的抑制可以缓解糖尿病性神经病变[21]。右美托咪定预处理上调烟碱样乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptor，nAChR)和下调Toll样受体4(Toll-like receptors 4，TLR4)水平并伴有乙酰胆碱的表达增加可以改善大鼠围手术期压迫性脊髓损伤[22]，为乙酰胆碱介导的神经保护提供了独特的见识。

2.4 调节神经细胞凋亡和自噬 越来越多的证据表明右美托咪定是一种有希望的干预措施，可预防手术后发生的认知功能障碍，这与右美托咪定对抗神经细胞凋亡和自噬有关。通过建立剖腹手术POCD动物模型，发现手术减少了成熟神经元、脑源性生长因子(brain-derived growth factor，BDNF)和BDNF促进因子如反应元结合蛋白(reactive element binding protein，CREB)、蛋白激酶A(proteinkinase A，PKA)的表达，结果右美托咪定挽救了相关的认知障碍并上调BDNF、PKA、CREB的表达以及随后的p-P38-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)调节，揭示了DEX预防POCD的可能作用机制[23]。相关结果还表明，右美托咪定还可以通过下调B细胞淋巴瘤/白血病-2基因(Bcl-2)相关蛋白的表达，上调抗凋亡蛋白的表达来改善脂多糖诱导的神经元凋亡[24]。在右美托咪定对七氟醚麻醉下老年大鼠海马神经元自噬的研究中，右美托咪定组海马神经元微管相关蛋白1轻链3-1(LC3-Ⅰ)、LC3-Ⅱ和Beclin-1的水平均有所改善，且大鼠的认知评分也较高，提示右美托咪定导致海马神经元自噬减少可能与认知功能障碍的改善有关[25]。

2.5 对脑缺血再灌注损伤的保护机制 研究发现，右美托咪定对脑缺血再灌注的保护途径很多，有动物模型实验表明，右美托咪定通过抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)通道的激活，可以改善大脑中动脉闭塞大鼠引起的学习记忆功能障碍，减少炎症反应和自噬作用[26]。除此外，右美托咪定的低温特性为脑缺血再灌注损伤后的大鼠提供神经保护作用。也有研究表明，右美托咪定通过促进激酶/环腺苷酸单磷酸反应原件结合蛋白(ERK/CREB)信号通路的信号传导改善缺血性脑损伤，为临床治疗缺血性脑损伤提供了新的途径[27]。有学者通过不断深入研究表明，右美托咪定预处理对脑缺血损伤的α2A肾上腺素能受体(adrenoreceptor agonist，ADRA2A)介导的成年大鼠细胞外信号调节激酶1和2(extracellular signaling regulates kinases 1 and 2，ERK1/2)磷酸化的神经保护作用[28]。通过激活磷脂酰肌醇-3-羟激酶(phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K)、蛋白激酶(protein kinase，AKT)、糖原合成酶激酶(glucogen synthase kinase 3 bate，GSK3β)途径以及下游Wnt信号通路β-连环蛋白(β-catenin)途径，右美托咪定治疗可减轻暴露于脑缺血再灌注大鼠的脑损伤[29]。以上研究表明，右美托咪定可以通过多种信号通路及途径减少小鼠缺血再灌注损伤而发挥脑保护作用，因受伦理影响其在临床研究还很少，未来需要大量临床研究来证实。

2.6 减轻麻醉药物引起的神经损伤 一般麻醉药物的神经损伤是通过活性氧和氮的形成导致的。研究显示，右美托咪定通过抑制新生大鼠海马中糖原和酶激酶-3β (glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)/折叠反应调节蛋白-2(collapsin response mediator protein-2，CRMP2)和基因依赖性激酶-5(gene dependent kinase-5，CDK5)/CRMP2通路的激活来减少丙泊酚诱导的神经毒性和神经认知障碍[30]。暴露于七氟醚和其他吸入麻醉可以诱导发育中的大脑发生变性，GOYAGI等[31]的研究发现，右美托咪定预处理可以改善长期认知功能，改善新生大鼠七氟醚暴露引起的神经元变性。氯胺酮抑制神经干细胞(neural stem cell，NSCs)的增殖并干扰正常的神经发生，也有研究表明，右美托咪定可通过PI3K、蛋白激酶(AKT)、糖原合酶激酶3β(GSK3β)信号通路保护神经干细胞免受氯胺酮诱导的损伤[32]。

右美托咪定在临床应用中的疗效和优势越发明显，且在多种神经系统损伤中都被发现存在不同途径的保护作用，目前已被广泛应用于临床中。但无论是动物模型还是临床研究，其预防老年人术后认知功能障碍的机制未完全明确，仍有很多分子机制通路尚未阐明，还有待进一步探究。因此，对右美托咪定预防老年人术后认知功能障碍作用机制的研究，有助于确保其安全性和有效性，对指导其临床用药具有深远意义。