视网膜激光光凝治疗糖尿病视网膜病变的研究进展

毕双双，平继花，戴馨

（菏泽医学专科学校，山东 菏泽 274000）

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy,DR）是糖尿病患者常见微循环并发症之一，常发生在病程5年以上糖尿病患者中，严重威胁着患者的视力，引起患者的视功能损伤。糖尿病是终身性疾病，需要终身治疗，DR一旦发生也将伴随患者终身。糖尿病视网膜病变的发生主要是视网膜微循环阻力的增加，视网膜血流速度减慢及视网膜灌注量降低，导致视网膜缺血缺氧、引起无灌注区及新生血管的产生。目前视网膜激光光凝仍然是治疗糖尿病视网膜病变的主要措施。临床中最常用的激光波长是532 nm和577 nm激光，现将不同波长激光治疗糖尿病视网膜病斑的治疗的疗效，视网膜激光光凝治疗时机的选择及激光治疗产生的并发症进行综述。

1 视网膜激光光凝治疗DR的时机的选择

1.1 糖尿病视网膜病变的诊断及视网膜激光光凝的机制 目前根据美国1992年指定的国际糖尿病视网膜病变分期的标准，DR的分期主要依据患者散瞳后的眼底表现，可以将DR分为轻、中、重度非增殖期糖尿病视网膜病变（PPDR）和增殖期糖尿病视网膜病变（PDR）[1]。但是DR的眼底表现的严重程度又依赖于荧光素钠眼底造影（FFA）检查。FFA是临床工作中判断糖尿病视网膜病变程度的重要依据，许多微小的视网膜微循环的改变在眼底检查时不能被及时发现，通过FFA检查可以准确的显示视网膜病变的程度，判断患者是否需要进行光凝治疗；通过FFA检查可以准确的显示无灌注区及新生血管的部位，使激光光凝治疗更有针对性，FFA检查可以显示患者视网膜渗漏的情况，视网膜水肿的程度，有助于光凝时能量、光斑直径、曝光时间等参数的选择[3]。

视网膜激光光凝是指将一定波长的激光直接照射到视网膜上，视网膜上的色素及蛋白在吸收激光的能量后，将激光的光能转变成热能，视网膜局部温度升高，蛋白质发生凝固性坏死，导致视网膜病理性的改变，尤其是破坏视网膜中高氧耗的视网膜色素上皮（RPE）层，使光凝部位视网膜瘢痕化，减少视网膜对氧气及血液供应的需求量；同时视网膜激光光凝可以破坏活跃的RPE-光感受器复合体，增加了脉络膜血管对外层视网膜的氧气供应，通过两方面的作用缓解视网膜的缺氧状态，减少了由于组织缺氧导致的血管内皮生长因子（VEGF）的合成以及释放[2]，抑制新生血管形成，并且可以使已经形成的新生血管消退、管腔闭锁。Spranger等[3]提出视网膜激光光凝治疗可能引起RPE细胞释放抗血管生成因子，通过抗血管生成因子的抑制作用拮抗视网膜上新生血管的生成。因此，视网膜激光光凝可以有效的延缓DR病程，延缓由非增殖期向增殖期的转化，是目前治疗糖尿病视网膜病变的有效措施。然而，不恰当的视网膜激光光凝可以加速糖尿病视网膜病变病程的发展，如果光凝不当，会导致病变的进一步恶化[4]。因此，掌握正确的治疗时机是视网膜激光光凝治疗成功的关键。根据患者的病情，选择合适的治疗方法，及时进行干预治疗，并控制患者病情的发展是激光治疗的主要目的。

1.2 DR激光治疗的时机 选择ETDRS研究报告[5]指出，轻度和中度的NPDR的患者不要过早行PRP治疗，过早的进行PRP会造成健康视网膜的过度损伤，引起视功能的下降。因此过早进行PRP比延迟PRP的更容易进展到中度视力下降的程度。当PPDR患者和PDR早期患者合并DME时，选择延迟光凝，导致患者视力严重下降的风险为6.5%，及时进行PRP可以将视力严重下降的风险降至3.8%～4.7%，明显降低，因此合并DME时应该及时进行光凝治疗。目前虽然玻璃体腔内药物注射技术及玻璃体切割手术在治疗糖尿病视网膜病有着显著的效果，但视网膜光凝仍然是治疗NPDR、PDR和DME的首选方式[6-7]。激光治疗成功、延缓疾病的进展需要以下三个必不可少的条件：确定合适的适应证；选择合适的激光波长；保证高比例有效的视网膜Ⅲ级光斑[9]。

DR患者当病变进入到PPDR就可以采用次全PDR（subpanretinal photocoagulation,sub-PRP）治疗。Sub-PDR激光光凝区域尽量避开后极部，重点对中周部视网膜进行光凝，每两个光斑之间至少间隔一个光斑的距离，一共光凝约600～800个点，分两次完成。

一旦病变进入增殖期就应进行标准全视网膜激光光凝（tandardtinal panre photocoagulation，SPRP），范围：保护距离视盘周围1PD直径内，黄斑中心凹上、下及颞侧各2PD直径以内的范围，这个范围内不进行光凝，在这个范围之外至视网膜赤道部，甚至超过赤道部的范围内进行视网膜光凝。每两个激光斑之间间隔一个光斑，光斑总数一般在1500点以上，至少分4次完成。严重的增殖期糖尿病视网膜病变可以进行超全视网膜激光光凝，范围越过赤道部，比标准的全视网膜光凝更靠近周边部。根据FFA结果，在视网膜无灌注区及新生血管区光斑更密集，间隔更小，在其余视网膜区域间隔一个光斑直径。总光斑在2000点以上，至少分4次完成。双极细胞层是DR最先出现病变的区域，也是合成VEGF最多的区域，还是视网膜深层毛细血管最早出现损伤以及视网膜新生血管最早形成的部位，因此激光的能量要能够破坏双极细胞层，引起双极细胞层的病理性改变才能起到阻止病变进行性发展的效果。Ⅲ级激光斑可以作用到视网膜双极细胞层，引起新生血管的破坏及减少新生血管的形成，因此Ⅲ级光斑才是PRP的有效光斑。

1.3 格栅样光凝及局灶光凝治疗DME的时机 研究发现DR患者糖尿病的患病时间越久，血糖的控制越差，眼底病变严重程度越重，并发症越多，黄斑水肿的发生率就越高[9]。根据激光治疗的疗效观察，黄斑区格栅样光凝及局灶光凝主要用于糖尿病性黄斑水肿（DME）患者。

格栅样光凝的范围：黄斑区的血管弓以内行格栅状或“C”形光凝，光斑直径一般在100～150 μm，低能量。临床研究发现，黄斑区格栅样光凝及局灶光凝可以稳定视力，并减缓中重度的视力下降[10-11]。未累及黄斑中心凹的DME，常有视网膜微动脉瘤和毛细血管通透性增加引起的渗漏，黄斑中心凹视网膜厚度（CMT）小于300 μm，和或存在玻璃体黄斑区牵拉综合征的患者来说，更适合采用黄斑区的格栅样光凝进行治疗[12-13]。黄斑区的水肿较轻，激光光凝的效果更好，而且对于存在牵拉的患者来说，注药后可以导致新生血管退缩，更容易牵拉视网膜，导致视网膜脱离或裂孔的产生。未合并黄斑水肿的PPDR患者，可以行黄斑局灶/格栅样光凝，相当于在后极部建设“堤坝”的作用，防止PDR后视网膜渗出液进入黄斑区，引起黄斑区视网膜的水肿。有局部黄斑水肿的患者先光凝渗漏处及微血管瘤，避免微血管的渗透性增加、出血及渗出侵及黄斑区；有黄斑区水肿较弥散、较重的患者先给予格栅样光凝，1～2周后再进行PRP，避免黄斑水肿的加重。对增殖性DR合并DME患者可以采用黄斑局灶/格栅样光凝联合PRP治疗，减轻PRP后引起的黄斑水肿。激光治疗联合抗VEGF药物玻璃体腔内注射可以减少患者的注药频率[9]，降低患者的经济负担，对于抗VEGF药物注射后视网膜出现的低应答、无应答及视力提高不明显的患者仍然可以用激光光凝治疗。对于高危PDR没有合并DME者每4个月复查眼底，合并无临床意义的黄斑水肿（ME）的患者2～4个月进行眼底的复查，合并有临床意义的黄斑水肿（CSME）患者每1个月复查眼底。在完成光凝后3个月复查FFA，发现新生血管、无灌注区及时补充激光。新生血管消退不理想可再行PRP治疗。

2 不同波长的激光对DR的疗效

532 nm、561 nm、577 nm波长的激光，是目前眼科常用的治疗视网膜出血性疾病的激光波长。其中氧化血红蛋白对532 nm及577 nm波长激光的吸收率最高，黑色素对这两种波长激光能量的吸收率也较高[14]，可以用于封闭渗漏的微血管及微血管瘤，是DR激光治疗中最常用的两种波长激光。532 nm激光是绿激光，散射少，激光的能量集中，穿透能力强，容易穿过眼底层层结构直接作用于RPE层，在RPE层吸收率大于脉络膜，但叶黄素的吸收率低。对黄斑区的损伤小，是比较理想的激光波长，在临床视网膜血管性疾病中广泛应用。亚阈值微脉冲（subthreshold micropulse,STMP）激光是一种高频视网膜激光，常用的激光波长是577 nm黄激光。STMP黄激光的靶向性更好，可以选择性作用于PRE层，同时又不会引起光感受器及其他临近细胞的损伤，有着良好的治疗效果[15-16]。与532 nm激光相比，577 nm激光波长更长，能量更集中，穿透力更强，光散射低，可以更好的穿透屈光介质，仅作用于RPE层，避免了激光对周围组织的损害。激光的参数更低，激光光凝的范围更接近黄斑中心凹，引起的黄斑区水肿及损伤的机率更低，因此577 nm激光更适合合并黄斑水肿时进行黄斑区的局部的光凝治疗[17]。PRP治疗NPDR及PDR患者，在治疗过程中532 nm绿激光及STMP激光都可以起到消退视网膜新生血管无灌注区及延缓DR病程进展的作用，但Sramek等[14]研究表明STMP激光进行PRP治疗后，Bruch膜断裂较532 nm组更少，治疗时间窗更宽，减少了激光治疗后脉络膜新生血管并发症的发生率。张茉莉等[18]研究结果显示，在激光功率、总光斑数和曝光时间及激光密度无明显差异的情况下，577 nm组治疗有效率为85.0%，532 nm仅有23.8%。术后随访12个月，577组有10.0%的患眼出现新生血管，532 nm组14.3%的患眼出现新生血管，总体来说577 nm组治疗效果优于532 nm组。在DME患者的治疗中，徐斌等[19]研究显示由于STMP激光靶向性更强，激光能量更集中，对周围组织的损伤更小，因此在治疗DME时，STMP激光不仅可以缓解黄斑区水肿，降低黄斑区视网膜厚度，改善患者视功能，还可以避免视网膜光感受器的损伤，降低激光光凝的并发症，因此STMP激光较532 nm激光治疗黄斑区水肿更为安全有效。有些专家认为STMP激光的安全性更高，可以选择ATMP激光光凝治疗持续性的DR及反复复发的DR[20]。虽然STMP激光在DR的治疗效果及安全性上显示出种种优势，但577 nm激光是阈值下激光，不能像532 nm激光一样在视网膜上显现出灰白色的激光斑，不能根据激光斑的颜色判断是否是有效光斑，并且DR患者眼底较复杂，因此在没有明确的提示的情况下，对于微脉冲激光的治疗参数及负荷系数尚无明确的定论，很难保证完全有效的光凝。在对黄斑区的治疗时虽然STMP激光的并发症较少，可以更接近黄斑中心凹进行光凝，但仍需避开黄斑中心凹，避免永久性的损伤。

3 激光治疗的并发症

激光治疗本身就是一种破坏性的治疗方法，可以导致患者的视野变小，视功能减低。然而，随着患者的病程延长及DR的发展也会出现和激光并发症一样的症状和体征，这些并发症，可能也是糖尿病眼部的一种表现。因此临床中有时难以分辨患者激光治疗后的视力下降、视野缺损、葡萄膜炎等临床表现是自然病程的进一步恶化还是由于视网膜激光光凝所引起的并发症[21]。PRP术后最常见的并发症是视力下降及视野缩小。视力下降的原因是比较复杂的。激光治疗过程中能量设置过高，可引起后葡萄膜炎及早期光凝区域视网膜区域水肿，如果光凝范围临近黄斑区，可以引起或加重黄斑区水肿，导致患者的视力降低；532 nm激光封闭视网膜上出血区会破坏Bruch膜，导致脉络膜与视网膜之间的屏障作用被破坏，新生血管向视网膜的生长，引起CNV的发生。此外全视网膜激光光凝后的视网膜损伤可以引起夜盲、视野缩小、暗适应下降、视网膜对比敏感度下降等并发症。视网膜对比敏感度下降与光凝的范围及位置有关[21]。玻璃体腔积血是视网膜激光治疗后较常见的并发症之一。Kieinmann等[22]对完成PRP治疗的192例DR患者进行随访研究发现，其中两年内发生玻璃体积血的患眼高达39%。田晓燕等[23]对176例DR患者320眼进行追踪研究发现，PRP治疗完成后仍有28眼发生玻璃体积血。有些专家认为频繁多次行视网膜激光光凝治疗PDR伴玻璃体积血的患者，患者的疾病进展速度比其他患者的快。黄斑区视网膜增厚是另一视网膜激光光凝后经常发生的并发症。文献报道，黄斑水肿的发生率为37.74%[24]。Porta等[25]建议如果PDR和DME同时发生，应该先治疗黄斑病变。如果PRP不能延迟治疗，应该首先在鼻侧视网膜及下方视网膜进行光凝，光凝的范围应该更靠近视网膜的周边。黄斑水肿能否进一步治疗，应该在3～4个月后再进行评价。PRP治疗的并发症还包括治疗过程中针刺样的疼痛、晶状体损伤、急性闭角型青光眼、虹膜损伤、黄斑裂孔、视网膜裂孔、视网膜脱离等。

4 DR激光治疗的挑战及展望

随着激光科学技术的不断发展，激光输出功率的不断提高以及智能引导激光系统、阈值下微脉冲激光的出现，DR的激光治疗取得了显著的进展，希望在未来随着新的激光进展我们能够有一款更适合DR患者，对视网膜的损伤更小，并发症更少的激光波长。另外，激光治疗与其他治疗方法联合治疗DR的效果还需要通过长期大量的临床数据进一步研究联合治疗的具体的方式以及时机，对不同的DR患者提供更好的个体化的治疗方案。