高脂血症导致慢性肾脏病机制的研究进展

张 敏，高 霞

早在百余年前，血脂异常与慢性肾脏病(chronic kidney diseases,CKD)的关系即得到了学者们的广泛关注。CKD患者常伴有胆固醇(cholesterol,TC)增加、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)积聚以及高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)降低等血脂异常，CKD患者参与脂质代谢的关键酶活性显著降低、脂质转移蛋白和受体的减少以及尿毒症毒素等均会导致血脂异常的发生。此前研究认为血脂异常是CKD导致的，1982年，Moorhead等[1]首次提出了“脂质肾毒性”的假说，认为高脂血症可引起肾脏疾病并参与其发生与发展。高脂血症在诱导肾损害中起着重要作用，而肾损害反过来也影响着脂质代谢。研究表明，CKD的发病率与血浆甘油三脂(triglyceride,TG)、TC水平的升高和脂蛋白的异常显著相关[2]。流行病学调查显示，全球范围内从1990年至2016年CKD的患病率增加了87%，人数约为2.7亿[3]。由于人们生活水平提高及生活方式的改变，高脂血症的患病率在我国逐年增加，2002年全国营养与健康调查结果显示：我国高脂血症患病率为18.6%，到2014年患病率已高达41.9%[4]。肾脏相关疾病的发生与血浆TG、TC、LDL、极低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein,VLDL)和HDL等的表达水平密切相关，同时，血脂异常等原因导致的心血管疾病严重影响CKD患者的预后，已成为终末期肾病患者的首位死因[5]。

故而，深入探讨高脂血症导致肾损害的发生机制，寻找更为有效的能够保护肾脏的脂代谢调节药物，对于减少CKD的发生和改善CKD患者预后都具有十分重要的临床意义。随着肾脂质假说的提出及相关机制的深入研究，越来越多的证据表明脂质代谢异常、肾脏组织脂质积聚和脂质相关的炎症应激等与肾损害的发生密切相关。作者就高脂血症在CKD发病中的致病机制新进展作一综述。

1 脂蛋白分子与肾损害

脂蛋白是由脂质、TC和蛋白质组成的有机复合物，通过血液和淋巴循环来转运脂质和TC。根据其密度大小，可分为乳糜微粒、VLDL、LDL和HDL。脂蛋白中载脂蛋白的种类以及蛋白质和脂质的组成有显著差异。脂蛋白具有疏水性核心，其包含胆固醇酯和甘油三酯以及由磷脂、载脂蛋白(apolipoprotein,APO)和游离的未酯化TC形成的亲水性包膜。另外，不同的载脂蛋白具有特定的功能。

1.1 脂蛋白 已知脂蛋白极易氧化成脂质过氧化物和二次氧化产物刺激单核细胞和巨噬细胞释放促炎因子和趋化因子促进炎症反应发生，加速CKD的进展[6]。他汀类药物作为经典的调脂药物通过阻断羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG CoA-R)与底物结合位点，降低产物TC的生成，是目前治疗高脂血症的一线用药，其不依赖于降脂作用的肾脏保护作用近年来受到学者们的关注，然而该药物对高脂血症肾损害患者的治疗一直是有争议的。在一项大型研究中显示，尽管他汀类药物的治疗能减少LDL并缓解蛋白尿，但肾小球滤过率并不能改善[7]。近期研究表明阿托伐他汀可以降低高脂血症合并CKD发生心血管风险事件发生率，而患者病情越严重出现心血管风险事件风险越高[8]。说明他汀类药物不能阻止CKD的进展，其原因有待进一步研究。

目前有研究表明，靶向TC合成不能阻止CKD进展，但不排除靶向TC吸收和从外周靶器官外排有益的可能性[9]。事实上，LDL血浆分离置换法已被认为是减少糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)患者以及难治性肾病综合征患者足细胞排泄蛋白尿的有效措施，这表明低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)的摄取增加以及氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein, ox-LDL)引起的炎症反应可能参与蛋白尿的发生并加速CKD的进展。

HDL是外周组织向肝脏反向TC转运的主要参与者。一项大型研究已经证实高TG和低HDL-C是DKD的独立危险因素[10]。HDL-C低于正常值的三分之一时，患者的肾病风险将增加19%[11]。在终末期肾病患者中发现的HDL具有较低的保护LDL免受氧化损伤的能力，从而降低血管损伤[12]。一项对124 700名参与者特定健康体检系统的研究表明TG/HDL-C比率影响CKD的发生和发展[13]。HDL是如何影响CKD还需进一步研究，鉴于HDL具有抗炎和抗氧化功能，可能是影响CKD发展的因素之一，Calabresi等[14]报道了透析前CKD患者中HDL颗粒的几种异常：低HDL水平、低含量的LpA-I:A-II颗粒和高HDL含量的前HDL，与健康受试者相比，血液透析治疗后异常HDL增加。CKD患者的血浆卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(lecithin-cholesterol acyltransferase,LCAT)浓度和活性降低，并且血浆未酯化胆固醇/总胆固醇比率升高，这与先天性代谢病LCAT基因缺陷患者血浆HDL水平低是一致的。同时发现晚期肾病患者LCAT降低，使HDL成熟障碍，导致前β-HDL和TG丰富的HDL增加，降低有效的抗氧化性，从而引起肾损害。

1.2 载脂蛋白 ApoM是lipocalin家族成员，大小约为26 kDa，常在肝脏和肾脏中表达，ApoM可以调节前β-HDL的形成和TC的反向转运，从而在脂质和脂蛋白的代谢中起重要作用，高脂血症患者中可检测到血清ApoM水平的升高[15]。此外，近端肾小管细胞中，ApoM通过与巨蛋白结合而阻止巨蛋白介导的胞吞作用引起蛋白尿出现肾损害表现。此外，一些脂蛋白及脂质相关的酶具有免疫原性，产生自身抗体而引起肾小球损伤和蛋白尿。抗ApoL2抗体与肾移植后复发型局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerular sclerosis,FSGS)相关[16]，其ApoA1被认为是导致FSGS患者移植后反复性蛋白尿的原因之一[17]。

Ox-LDL在慢性肾病和终末期肾病患者的循环及肾间质中积累，这些致动脉粥样硬化脂蛋白具有细胞毒性，通过促进巨噬细胞募集、增强氧化应激及促进促炎性细胞因子的表达引起肾损害[18]。Klotho是肾脏产生的一种膜蛋白，在调节衰老中起着重要的作用。Sastre等[19]发现高脂血症诱导炎症及促进氧化应激。研究通过喂养高脂血症ApoE敲除的小鼠来评估肾脏中的Klotho表达，发现ApoE敲除的小鼠伴随着Klotho表达的下调，进一步研究显示是ox-LDL通过激活ERK和NF-κB而降低肾小管细胞中Klotho的表达。这些结果表明Klotho可能是调节高脂血症、细胞衰老和肾脏疾病之间关系的关键蛋白。

2 肾脏中的脂质沉积与肾损害

大量研究证实CKD患者伴有各种血脂异常、肾小球硬化和间质纤维化是CKD和肾衰竭的共同途径。高脂血症使得肾小球系膜增厚、肾小管间质明显损伤，从而使肾小球硬化，病变损伤可累及整个肾脏[20]。最近的实验和临床证据已经证实，肾小球硬化的病理变化和病理生理机制类似于动脉粥样硬化，并提出了“肾小球动脉粥样硬化”的概念[21]。近十年来，研究表明，肾脏中的脂质积聚也可能是肾损伤的原因。CKD中脂肪组织的活性可能会改变，导致白色脂肪组织的丧失和异位脂质再分布，且CKD鉴定为白色脂肪组织中慢性炎症的风险因子，并推测可通过调节脂肪组织相关途径为CKD中的代谢紊乱开辟新的治疗策略[22]。

肾活检中经常观察到脂质沉积，可通过浸润的巨噬细胞或直接由肾小球细胞来介导产生，这种现象称为肾小球性脂质沉积症。Kimmelstiel和Wilson[23]首次发现肾脏活检中的脂滴，主要存在足细胞的足突中，导致肾脏中脂质沉积的潜在机制是脂肪组织功能障碍引起。Klotho是一种抗衰老的肾脏相关蛋白质，Sastre等[19]运用ApoE KO小鼠模型研究高脂血症对肾脏的影响；随着血液脂质的增加，肾脏中Klotho mRNA和蛋白的表达降低，肾损伤严重，巨噬细胞浸润和炎性趋化因子增加，且降低了肾脏Klotho的表达。由此可知Klotho可能是减少高脂血症引起肾损害的关键因素。骨桥蛋白(osteopontin,OPN)是一种分泌型糖蛋白，存在于多种器官，不仅促进各种类型细胞粘附、趋化和信号转导，而且发现在肾小球肾炎、肾小管间质性等相关疾病的肾损伤中发挥重要作用。Pei等[24]评估OPN对高胆固醇血症引起的肾功能不全的影响，将ApoE敲除的小鼠高胆固醇饮食，其肾小球中较多沉积，然而在OPN敲除的小鼠中脂质显著被抑制；且肾小球中凝集素样氧化的低密度脂蛋白受体-1表达也降低；这些结果表明OPN可增加高胆固醇血症引起的肾损伤，OPN可能是高胆固醇血症引起肾损害的重要分子。Cystoseira crinita硫酸多糖(CCSP)对抗高脂血症有着积极的作用并可预防肝肾功能障碍，显示AST、ALT、LDH、肌酐和尿素氮等反映肝肾毒性的血浆指数降低。在大鼠模型中，CCSP通过抑制脂肪酶活性来降低高脂血症和增强抗氧化性来保护肾脏功能[25]。

近年来有大量证据表明肾脏脂质积聚和脂毒性可能导致肾功能不全。有研究在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中发现，TG和TC在肾小球和肾小管间质细胞中积聚，在脂肪生成中具有关键作用的固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element-binding proteins-1，SREBP-1)转录因子及其相关基因的表达增加，这些变化和蛋白尿有关[26]。Proctor等[27]的研究表明TG和TC的累积会导致实验性1型糖尿病动物模型DKD加重。SREBP-1表达与1型糖尿病小鼠模型中脂质沉积物的增加相关。Fornoni等[28]的研究结果表明，由于细胞TC流出障碍，引起足细胞中脂质积累可能在DKD的肾小球损伤中起重要作用。此外，通过计算机断层扫描定量的肾窦脂肪显示与Framingham心脏研究参与者的CKD风险增加有关[29]。C型尼曼-匹克病是一种常染色体隐性溶酶体脂质贮积病，与细胞内TC转运受损有关。该基因的突变导致无法将TC和其他脂质从内涵体和溶酶体中转运出去，使得未酯化的TC在胞内蓄积。在肾小球或肾小管细胞的溶酶体区域中，尼曼-匹克病也是高脂性肾病发病的原因之一[30]。

脂质代谢和肾小球滤过率、炎症、氧化应激之间有显著相关性。透析患者的脂肪组织表现出促炎症细胞因子的表达增加以及CD68阳性免疫活性细胞的渗透性增加[31]。炎性细胞因子TNF-α或IL-1可改变肾小球滤过膜中TC介导的LDLR调节，因此可以推测血液炎性因子如TNF-α或IL-1通过改变肾小球细胞中的脂质代谢而发挥作用。此外，Fang等[32]发现高脂血症或游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)激活Toll样受体4，使得c-Src磷酸化形成c-Src/EGFR复合物，EGFR磷酸化后激活AKT和ERK，从而引起NF-κB通路激活，并使得参与炎症反应和氧化应激的关键基因表达上调引起肾损害。Tanaka等[33]已经证实了非诺贝特(一种有效的PPAR-a激动剂)可减轻高脂饮食喂养的小鼠肾小球中甘油三酯的积聚和氧化应激，并降低蛋白尿和肾小球硬化的发生。Ni等[34]通过小鼠体内和体外研究证明，肾脏局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活通过诱发肾小管细胞的上皮间质转化参与高脂血症介导的肾小管损伤，从而加速细胞外基质在肾小管间质中沉积。局部RAS激活参与高脂血症介导的肾脏损伤的发生。最近报道，在饮食诱导的Met-S的猪模型中，在氧化应激和炎症的激活之前就有肾小球过度增生和微血管增生增加[35]。目前，炎性细胞因子对肾小球损伤和蛋白尿的作用以及TC、炎症、氧化应激及RAS激活引起肾小球细胞损伤的详细分子机制尚不清楚，仍需要大量研究进行阐明。

3 脂代谢异常导致足细胞损伤

脂质沉积可改变足细胞的功能。CKD与DKD患者均可见足细胞改变，肾小球系膜细胞和近端小管上皮细胞中发生脂质空泡积聚，细胞内脂质积聚导致内质网氧化应激、细胞骨架改变和炎症因子激活。肾小球细胞摄取并结合富含甘油三酯的LDL从而使得甘油三酯内吞积聚，是脂质中毒的机制之一。此外，LDL受体是介导足细胞中脂质积聚的主要受体，高浓度葡萄糖起反馈调节作用，如果反馈失调会导致足细胞中的脂质蓄积，加速DKD进展[36]。另一研究显示参与2型糖尿病发病的FFA能够诱导内质网产生应激反应导致足细胞凋亡[37]。硬脂酰辅酶A去饱和酶1可以改善内质网的应激和足细胞凋亡，其能够将饱和的FFA转化为单不饱和FFA，并且已证实其在DKD患者的活检组织的足细胞中上调。FFA的运输、氧化失调及抗氧化反应受损，导致足细胞损伤与DKD早期肾小球病变[38]。足细胞中清道夫受体血小板糖蛋白4表达增加和脂肪酸氧化作用减少会调节FFA的摄取，导致细胞内脂质积聚。累积的FFA被困在线粒体基质中，产生活性氧，引起脂质过氧化和线粒体损伤及功能障碍[39]。甘油三酯在肾脏积聚与超敏能量传感器AMPKα1的低表达降低有关。足细胞特异性表达的脂肪酸结合蛋白与肥胖相关性肾小球病患者的蛋白尿相关[40]，两者都证实FFA代谢与肾损害相关。有数据显示，CKD中脂肪酸氧化的减少可能引起能量的耗竭与肾小管间隙内脂质的积聚，进而导致细胞凋亡和去分化，最终引起肾脏纤维化和终末CKD的进展[41]。

4 结语

CKD的发病率在世界范围内不断增长，脂质异常导致CKD已有较多报道，然而脂质诱导肾损害的分子机制尚不清楚。上述研究机制的发现为CKD的治疗提供了新思路和新靶点，同时也为后续研究奠定了基础。