免疫治疗时代肿瘤区域淋巴结处理的再思考—免疫功能精准防护迫在眉睫*

王卫东，郎锦义

610041 成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院;610041 成都，放射肿瘤学四川省重点实验室

肿瘤区域淋巴结真的必须清扫和照射吗？这些淋巴结到底该不该保护？一直以来，临床上对肿瘤区域淋巴结常常进行清扫或预防性照射；然而，越来越多的证据表明，肿瘤区域淋巴结承担重要的免疫功能，应慎重对待。免疫治疗的进步不仅为人类征服癌症提供了新技术，也正在颠覆传统治疗手段(手术/放疗)的某些固有理念和认知。本文讨论一下为何不能轻易清扫或照射肿瘤区域淋巴结，以及如何在精准打击肿瘤的同时设法保护淋巴结免疫功能，并展望未来研究方向。

1 问题的由来

对于恶性肿瘤区域淋巴结的处理，人们一直都很关注，最早于16世纪末Hilden就首次提出乳腺癌患者要切除腋窝淋巴结，1891年Halsted又提出了“区域淋巴优势”理论，认为肿瘤细胞主要通过淋巴结转移扩散，区域淋巴结的清扫可阻断乳腺癌远处转移。1908年Moynihan提出“恶性肿瘤的外科手术不仅要切除病变器官，更要系统解剖区域淋巴结”[1]。目前，区域淋巴结切除逐渐成为实体瘤手术必不可少的组成部分。近100年来，放射治疗对肿瘤区域淋巴结的处理，也深受肿瘤外科理念的影响，对几乎所有肿瘤患者均进行淋巴引流区域的预防性照射，也是多年来肿瘤放疗靶区设计的基本原则，以期阻断转移，减少复发。然而，随着对肿瘤转移机理和免疫治疗研究的深入，真相逐步显现，不加选择地清扫或照射区域淋巴结未必有利于肿瘤治疗，先前的“区域淋巴优势”理论面临巨大挑战。那么，在当今免疫治疗时代，肿瘤区域淋巴结应该如何科学处理？

2 为什么必须保护区域淋巴结？

人体的免疫系统包含3道防线，第一道是皮肤和粘膜，第二道是吞噬细胞、自然杀伤细胞等固有免疫细胞，这两者称之为固有免疫，是与生俱来的免疫机制。第三道防线为特异性免疫，可以分为由B细胞介导的体液免疫和由T细胞介导的细胞免疫。之所以要慎重对待肿瘤区域淋巴结，确保其结构和功能的完整，要从肿瘤免疫循环说起， 2013年，Chen和Mellman提出了肿瘤免疫循环的概念[2]，包括七个环节：①肿瘤细胞释放抗原;②肿瘤抗原呈递;③T细胞激活;④T细胞向肿瘤组织迁移;⑤肿瘤组织T细胞浸润;⑥T细胞识别肿瘤细胞;⑦清除肿瘤细胞。

在肿瘤免疫循环的七个步骤中，区域淋巴结的作用至关重要，首先它是肿瘤免疫发生的起始部位，在肿瘤抗原诱导下，抗原提呈细胞(树突状细胞)迁移到区域淋巴结，并进一步激活免疫细胞，产生肿瘤特异的CD4+T细胞和CD8+T细胞，最终进入肿瘤病灶清除癌细胞。因此，区域淋巴结是机体抗肿瘤免疫反应的开始和维持部位；其功能缺失将引起肿瘤免疫循环的脱节，带来免疫监督失效。因此，无论手术清扫淋巴结，还是放疗预防性照射淋巴引流区，都将人为地破坏肿瘤免疫循环的关键环节，导致肿瘤免疫逃逸或免疫治疗失败。

3 非转移区域淋巴结真的需要切除或照射吗？

保留非转移区域淋巴结会影响肿瘤疗效吗？对于这个疑问，近年来已有不少外科和放疗专家进行了初步的探索，事实上，不清扫阴性淋巴结或缩小淋巴结预防照射野，不仅没有影响肿瘤疗效，而且减轻了损伤。动物实验表明，区域淋巴结照射可降低肿瘤局控率，不利于免疫检查点抑制剂发挥疗效。

3.1 外科研究

3.1.1 乳腺癌 Barrio等[3]关于乳腺癌淋巴结清扫的研究发现，临床阴性淋巴结清扫与不清扫比较，生存率无差异。Veronesi等[4]也证明内乳淋巴结的切除并未提高生存率。目前尚未见到不切除未转移淋巴结而导致生存率降低的报道。所以，阴性淋巴结清扫与否不会影响总体生存率。

3.1.2 妇科恶性肿瘤 对于妇科恶性肿瘤的淋巴结处理，谢幸教授等[5]近期撰文指出，淋巴结切除应慎重对待，对于淋巴结阴性的患者不要轻易进行淋巴结清扫，要综合考虑肿瘤转移的方式、淋巴结转移的概率及其对预后的影响等，并结合肿瘤生物学特性、免疫功能的影响，根据利益最大化和损伤最小化的原则，保护免疫系统结构完整和功能正常势在必行。在早期肿瘤患者，如果手术改变了淋巴结的结构和功能将促进肿瘤的生长。肿瘤引流淋巴结的作用是免疫作用，而不是对肿瘤栓子的屏障作用。

3.2 放疗研究

放疗临床研究提示：缩小淋巴结引流区照射范围不影响肿瘤局控率和生存率，并可减轻不良反应。曾雷等[6]回顾分析2003～2008年270例N0期初治鼻咽癌患者的临床资料，提示淋巴结阴性鼻咽癌患者行上半颈预防照射是可行的，缩小照射范围没有影响疗效。谢方云等[7]和Gao等[8]的研究也证明，淋巴结阴性的鼻咽癌双上颈预防照射与全颈预防照射患者的总生存率及颈部复发率无明显差异。景绍武等[9]关于食管鳞癌患者行根治性放疗Meta分析结果认为，累及野照射局控率、生存率与选择性淋巴引流区照射无统计学差异，而VI度放射性不良反应的发生率明显降低，且缩小淋巴引流区照射野并不增加野外复发/转移概率。姚钧等[10]的研究也得到了类似结果。

随着乳腺外科理念的演进，乳腺癌术后淋巴结照射野也逐渐更新，无论是欧美等国的美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南、欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology,ESMO)指南，还是国内的中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南，对于阴性淋巴结均不照射，且对于4个以上的腋窝淋巴结转移也缩小了照射范围，除了减轻损伤外，也保护了肿瘤免疫循环的结构和功能完整。

3.3 基础研究

动物实验发现，区域淋巴结照射不仅降低了肿瘤局控率，也不利于免疫检查点抑制剂发挥疗效。淋巴引流区受到20Gy照射的裸鼠移植瘤消退率显著低于未照射动物。在进一步的研究中，免疫检查点CTLA-4单抗联合放疗，淋巴引流区照射组的局控率仅是对照组的50%，其机制在于淋巴引流区的照射破坏了肿瘤免疫循环机制，减弱了CTLA-4单抗的免疫调控作用[11]。

近来研究发现，淋巴结出现转移是淋巴结中具有可使肿瘤黏附的细胞因子，从而可以解释肉瘤为什么易于出现肺转移，而不易于出现淋巴结转移；结肠癌出现肝转移而不出现局部淋巴结转移；有些乳腺癌出现远处转移，而无局部淋巴结转移。淋巴结也和身体的其他组织和器官一样，转移与否决定于转移相关的分子机制。

因此，当前的临床和基础研究结果已经对传统的“淋巴优势理论”构成了挑战，提出在阴性淋巴结情况下，可以不进行区域淋巴结的预防性照射或切除，不仅不降低局控率和长期生存率，而且减轻了治疗相关的损伤，在免疫精准防护上迈出了第一步。

4 思考与对策

肿瘤区域淋巴结的切除或照射应慎重对待，原因在于：(1)淋巴结并非是所有肿瘤的主要转移路径。(2)原发肿瘤的生物学特性决定了患者预后，区域淋巴结清扫并不一定提高肿瘤疗效。(3)区域淋巴结的清扫将破坏机体的肿瘤免疫循环。(4)肿瘤的淋巴转移存在“跳跃式”转移，并不一定通过区域淋巴结。事实上，并非所有实体瘤均需切除或放疗区域淋巴结[5,12-13]。

其实，当前对于区域淋巴结的切除或照射可能带来三种结局：一是对肿瘤控制有利但也加重了损伤；二是对肿瘤控制无影响，却加重了损伤；三是不利于肿瘤控制也加重了正常组织损伤。这三种情况，只有第一种可以接受；但在临床实践中，如果做不到精准施治，后两种情况会经常发生，导致弊大于利。那么，如何才能避免第二、三种结局？

针对上述问题，我们提出如下对策：①继续深入研究淋巴结的肿瘤免疫作用，阐明淋巴结对肿瘤区域免疫的作用和机制[14]。②建立可靠的鉴别淋巴结有无转移的方法，尤其是新的影像技术[15]，比如PET-CT、功能核磁、分子成像等等，做到有的放矢。③对有转移的淋巴结可切除或放疗，而无转移的淋巴结一定要保留其完整的功能。④联合利用各种免疫治疗手段，包括免疫检查点抑制剂、免疫调控因子及免疫活性细胞等[16-17]，保护或增强免疫循环；这方面虽有一定的进展，尚有大量工作要做。⑤通过多中心临床研究和真实世界研究，建立大数据平台，挖掘更多新的证据，建立指南和路径，指导临床实践。对于区域淋巴结，应打破手术清扫和放疗预防照射的传统观念，建立精准定点打击、保护肿瘤免疫循环的新模式。

总之，对肿瘤区域淋巴结的处理务必个体化对待，不能简单地“一刀切”，寻找更多的临床证据，弄清哪些是必须切除或放疗，哪些必须保留，而任何的扩大切除或放疗是不必要的，反而对正常淋巴结的切除或照射可能会破坏其对肿瘤的免疫作用。我们应该清醒认识到淋巴结的抗肿瘤免疫作用，并提高我们对无转移淋巴结功能的保护意识。我们认为：精准施治、区别对待，保护区域淋巴结免疫功能迫在眉睫！