低剂量的毒物对生物有益？——比较毒物的单相剂量效应理论和双相剂量效应理论（3）

朱钦士

（美国南加州大学医学院）

（上接2020年第2 期第12 页）

1.5 研究毒物双剂量效应的意义 毒物双相剂量效应Hormesis 和毒物线性无阈值剂量效应LNT 之间并不只是理论之争，而具有非常重大的实际意义。

例如按照电离辐射的LNT 理论，任何剂量的电离辐射都是有害的,所以应最大限度地加以防止。这不仅导致有关防护措施的高成本，也在公众中造成对电离辐射的恐惧心理。在苏联Chernobyl核事故发生后，估计有15 万正常怀孕的妇女由于担心生下畸形婴儿而实行了人工流产。一些从事与放射性同位素有关工作的女性,也由于担心生下有问题的孩子而不敢怀孕。而根据毒物的双相剂量效应理论,低剂量的电离辐射不仅对生物体无害，还有促进健康的作用，因此不必“谈辐射而色变”（见本文的第2 部分）。

对活性氧的LNT 理论也将活性氧看成是绝对的“坏东西”，因而要采取一切可能的措施降低甚至“清除”体内的活性氧，即所谓的“抗氧化”。而按照毒物双相剂量效应理论，低浓度的活性氧对身体有益，甚至是必须的。服用“抗氧化剂”不仅没有好处，还会抵消体育锻炼（增加体内活性氧的数量）带来的有益效果（见本文的第3 部分）。

是尽量避免让身体“受苦”（例如辛劳、饥饿、寒冷），过“丰衣足食”和清闲的“享福”生活，还是主动让身体接受各种挑战，也是养生中的大问题。

由于这些原因，无论是监管机构、医疗单位，还是个人,都应更多地了解毒物双相剂量效应的理论和有关的实践。在文章的第2 部分中，将详细介绍电离辐射的双相剂量效应。

2 电离辐射的双相剂量效应

电离辐射（ionizing radiation）具有足够的能量，能使电子脱离原子或分子,使原子和分子离子化，所以被称为电离辐射,包括宇宙射线、γ-射线、X-射线、高能量紫外线，以及高速运动的粒子，例如α-粒子、电子（β-射线）、质子、中子等。低能量紫外线、可见光、红外光、微波和无线电波，由于能量较低，不能使电子脱离原子或分子，不属于电离辐射。

电离辐射可造成DNA 的损伤。按照LNT 理论，任何剂量的电离辐射都会造成DNA 的损伤,且损伤程度只与总剂量有关，而与剂量给与的方式无关（the total dose-and not the dose rate-was important）。但实际上，在总剂量相同的情况下，随着电离辐射强度（单位时间内给与的剂量）的不同，对DNA 的损伤程度也不同。

1948年，美国科学家Warren Spencer 和Curt Stern 再次研究X-射线对雄性果蝇生殖细胞的影响，但使用的剂量范围比Shultz 使用的更广，从0.25 Gy 到40 Gy。他们发现，在此剂量范围内，致命突变率也与剂量成正比，说明LNT 理论的适用范围可低至0.25 Gy（250 mGy）。同年，美国科学家Ernst Caspari 和前面提到的Curt Stern 合作，研究γ-射线对果蝇生殖细胞的影响。他们使用的总剂量是0.525 Gy,与Spencer 和Stern 使用过的一个剂量（0.500 Gy）接近，但该剂量不是一次给与，而是分在21 d 中使用，因此每次的剂量只有1／21（25 mGy）。出乎Caspari 和Stern 意料的是,当将大致相同的总剂量分为21 次给与时，最后的突变率（0.0380%）只有一次性给与时的突变率（0.1466%）的1／4。

类似的结果也在小鼠实验中被观察到。1982年,美国科学家William Russell 及其同事用高强度（dose rate，每分钟0.7～0.9 Gy，总剂量从3 Gy 到6.7 Gy）和低强度（每分钟0.008 Gy,总剂量从0.4 Gy到8.6 Gy）的剂量照射小鼠，再观察后代中7 个基因的突变情况。在这2 种情况下基因突变率都与剂量成正比，但是在同样剂量下观察到的突变率不同。2 条直线的斜率分别是7.32 和2.19，即用高强度照射时引起突变的几率是用低强度照射时的3 倍。

这2 个结果都与LNT 理论的预期相冲突。按照LNT 理论，是总剂量决定效果的大小，将剂量一次性给与，或是分几次给与，效果应该是一样的。这就像开汽车，连续开2 h，还是分成2 次1 h，只要速度一样，对机器的磨损应该是差不多的。这些看上去“异常”的结果意味着在生物体中，有修复DNA 损伤的机制存在,只要伤害的程度不太大，速度不太快，生物体是能修复一些损伤的。所以电离辐射的强度越小，最后造成的DNA 损伤程度也越小，尽管总的剂量是一样的。这是对LNT 理论假设的，生物体只能被动地接受辐射伤害，没有修复能力，所以损伤只会积累说法的有力挑战。

但这些实验所使用的最低总剂量（果蝇实验中0.25 Gy,即250 mGy；小鼠实验中0.4 Gy，即400 mGy），对于大多数人在日常生活中受到的剂量相比，还是太高了。多数人在一年之内受到的环境辐射剂量大约是2～3 mSv，如果辐射是X-射线或γ-射线，即相当于是2～3 mGy。一次胸部X-光检查的剂量大约是0.25 mGy,乳房X-射线检查（mammogram）的剂量大约是4 mGy，剂量最高的CT 扫描（X-射线），一次约为1～20 mGy，都远低于上述动物实验的最低剂量。

要评估这些低剂量辐射对人体的影响,靠动物实验已经不现实了。由于低剂量辐射引起的突变率也很低，要得到有统计意义的结果，需要大量的实验对象。在前面谈及的动物实验中，即使最低剂量仍然有数百mGy,使用的动物数量也是非常庞大的。0.0380%的突变率就需要至少5 000 只小鼠才能观察到近2 个突变,因此被观察统计过的果蝇数量以10 万计；而在Russell 的小鼠实验中，被观察统计过的小鼠数目竟然超过100 万。要观察100 mGy 以下剂量对人体的影响，一个办法是统计被高于本底辐射照射的人群中生理指标的改变。以下是一些代表性的研究。

2.1 原子弹爆炸引起的电离辐射 1945年8月6日和9日,美国分别在日本的广岛（Hiroshima）和长崎（Nagasaki）投下原子弹。爆炸产生了强烈的电离辐射,爆炸瞬间产生的急性辐射剂量可根据离爆炸中心的距离计算。一些研究也用这个方法探讨辐射剂量与癌症等辐射引起的疾病之间的关系,例如美国科学院的电离辐射生物效应委员会（Committee on the Biological Effects of Ionizing Radiation，BEIR）用这个方法研究的结果（称为BEIR报告）表明，在高辐射剂量范围内，癌症发生率也和辐射剂量成线性关系，即支持LNT 模型，但是在低剂量范围内，数值波动很大。虽然BEIR 报告和其他一些研究报告承认在100 mGy 以下没有具统计意义的结果支持LNT 模型，研究者仍然认为任何电离辐射都是有害的,在低剂量范围内线性关系仍然存在,可从高剂量区域得到的直线延伸至低剂量范围内,并且由此计算出单位辐射量所引起的癌症发生率的增加值。

但是一次性的高剂量急性辐射的生理效果，和长期持续的低剂量辐射的效果毕竟不同。原子弹爆炸产生的不仅有爆炸瞬间的急性辐射,还有爆炸产生的放射性沉降物发出的较低剂量的、较长期的辐射。急性辐射的强度随着离爆炸中心的距离增加而迅速衰减，影响的人数比较有限。而放射性沉降物扩散的范围要大得多,影响的人数也更多，有60 多万，持续时间也更长，更接近于人日常生活中接触到的电离辐射,因而是研究低剂量电离辐射对人体影响的更有价值的材料。

例如联合国电离辐射科学委员会（United Nations Scientific Committee on The Effects of Atomic Radiation，UNSCEAR）在1958年发表的一项研究表明，在广岛的幸存者中，在零辐射（即没有高于本底辐射的对照组）时，白血病的发病率为28／100000，在接受到中等剂量辐射（500 mSv）的人群中，白血病发病率增加到4／10000,说明中等强度的电离辐射的确能引起白血病。但是在受到低剂量辐射（20 mSv）的人群中，白血病的发病率却只有8／100000，远低于对照组。

类似的低谷也在其他类型的癌症发生率中被发现。例如1988年，日本近畿大学（Kinki University）核能研究所的Sohei Kondo 发现，长崎的幸存者在1948—1987年的癌症发生率中,白血病、直肠癌、乳癌和肺癌的辐射剂量-发病率曲线中都有一个低谷，剂量大约在60～70 mGy 区间。

这些结果说明，在低剂量范围内，辐射与癌症发生率的关系不再符合LNT 理论，而是有一个低谷。在这个低谷内，少量的电离辐射可降低癌症的发生率。

除了癌症发生率，Kondo 还发现，原子弹爆炸幸存者的孩子中，也没有观察到辐射的不利影响，包括死产、先天性身体缺陷、在出生后1 周内死亡、17 岁之前的死亡率、染色体异常等。但如果胎儿在子宫内受到100 mGy 或更高剂量的照射，17 岁时智障发生率会增加。

另一项由日本科学家进行的研究表明，在75 237 名幸存者的儿童中，尽管其父母平均接受到264 mGy 的辐射,这些儿童在62年后也没有表现出任何不良的影响。

多项研究表明,幸存者的癌症死亡率低于日本平均癌症死亡率。即使按照一些LNT 理论计算认为在低剂量范围内癌症发生率增加的文章（1958—1994年癌症发生率），在小于100 mSv 剂量的范围内，癌症发生率并未上升，或许还有轻微下降（零剂量时癌症发生率为13.7%，3230／23493；剂量小于5 mGy 时发生率为12.8%，1301／10159；剂量5～100 mSv 时发生率13.5%，4119／30524）。只有剂量超过100 mGy 时,癌症发生率才开始上升。

这些结果都不支持低剂量（小于100 mGy）范围内LNT 理论的适用价值，而倾向于支持辐射的双相剂量效应。

2.2 核事故造成的高电离辐射 核电厂事故造成的放射性泄漏主要有4 次,分别是1957年英国的温士盖（Windscale）事故，1979年美国的三哩岛（Three Mile Island）事故，1986年苏联（现乌克兰境内）的切尔诺贝尔（Chernobyl）事故，以及2011年发生于日本福岛（Fukushima Duiichi）的事故，其中以Chernobyl 事故造成的核泄漏最为严重。

1986年4月25日,苏联Chernobyl 核电厂第4号核反应堆发生蒸汽爆炸，使大量辐射物释放到空气中，并且随风扩散至西北方向的大范围地区，包括现在的俄罗斯、乌克兰、白俄罗斯,以及丹麦、瑞典、挪威等欧洲国家。

联合国国际原子能署2005年的一份报告（Chernobyl Forum 2005，Chernobyl’s Legacy，Health，Environmental and Social-Economical Impacts，International Atomic Energy Agency，Vienna）说，在受到急性照射（剂量2～20 Gy）的大约1 000 名人员中，237 人得急性辐射病,其中31 人在3 个月内死亡，14 人因辐射导致的癌症在随后的10年中死亡，充分说明高剂量辐射对人的危害。

对俄罗斯、乌克兰、白俄罗斯3 国污染地区（平均接收剂量50 mSv） 约500 万人癌症发生率的研究表明,事发时0～14 岁的儿童由于摄入被碘-131 污染的牛奶而表现出甲状腺癌发生率的增加（总数约为4 000 例）。碘-131 进入人体后，会浓集在甲状腺中，极大增加局部照射强度。例如在乌克兰，甲状腺受到的平均剂量是770 mSv，在白俄罗斯是560 mSv,和体外电磁辐射平均照射的情形不同,这也许是甲状腺癌发生率增加的原因。而在平均50 mGy 的剂量下，其他癌症的发生率并没有增加。

瑞典是最先发现核泄漏的国家。瑞典9 个县，220 万人的数据表明，在事故第1年中，由于铯-137 的污染引起的辐射剂量为3.6 mGy。将事故发生前（1980—1985年）和事故发生20 多年后（1986—2009年）的癌症发生率进行比较，没有发现癌症发生率增加。

也有报告说，Chernobyl 事故中8 600 名清除污染的工人,各种癌症的总发生率比前苏联的平均癌症发生率低12%。

2011年3月11日,大地震引起的海啸造成日本福岛核电厂冷却水泵失灵,使3 个反应堆温度失控而融化，进而发生氢气爆炸，导致大量放射性物质泄漏,总量约为Chernobyl 泄漏的10%～40%，污染区域面积为Chernobyl 的10%～12%。事故发生后4 个月内，在附近的421 394 名居民中，99.4%的居民受到的辐射剂量小于3 mSv。这个剂量低于许多高自然辐射地区的水平,而这些高辐射地区的居民并没有表现出任何不良影响（见下文）。感染区99%的0～14 岁的儿童甲状腺受到的平均剂量为15 mSv，远低于Chernobyl 儿童受到的剂量（560～770 mSv）。5年后，对200 476 名18 岁及以下的人员甲状腺癌症的检查表明,没有证据表明这次事故增加了其发生率。从养老院撤退的人的死亡率是不撤退的2.7 倍,说明心理恐慌造成的不利影响超过辐射本身。

在三哩岛事件中，5 英里范围内的辐射剂量不超过0.25 mSv,远小于美国每年约3 mSv 的平均本底辐射剂量,这个区域内的人癌症发生率也和区域外的人没有区别。

英国温士盖核电厂反应堆火灾释放的碘-131是Chernobyl 释放的1／2 378,铯-137 释放 量是Chernobyl 的1／3 614。根据一项2010年的研究结果，清除污染的工人在随后的53年中并没有表现任何对身体不良的影响。

这些结果表明，大剂量的电离辐射（＞1 Gy）会导致急性辐射病，而低于100 mGy 的均匀辐射并不会增加癌症的发生率，甚至有可能降低发生率。

2.3 台湾建筑材料污染事件 1982年,在台湾省的台北市，被钴-60 污染的钢材被用于建造180多栋楼房，包括大约1 700 个单元。从1983年开始，大约10 000 人搬进了这些住宅。由于污染事件于1992年才被揭露，这些居民在不知情的情况下被照射了至少9年。从1983—2003年，居民受到的平均照射剂量为每年15 mGy，是台北其他地区辐射量的10 倍左右。

2006年台湾的一项研究表明，在受影响的大约10 000 人中，年癌症死亡率为0.0035%，远低于对照组的0.116%，即只有对照组的3%。先天性畸形的发生率而也只有对照组的6.5%。

据2006年台湾的另一项研究,在7 241 个受到辐射影响的对象中,总癌症发生率也降低（95例，根据对照组计算的“预期值”为160 例），只有白血病有升高的迹象（7 例，“预期值”3.3 例）。

2.4 自然环境中的高辐射地区 在有些地区的自然环境中，由于所含的放射性同位素较多，表现出高于其他地区的辐射水平，例如我国广东的阳江地区（年辐射剂量6.4 mSv）、巴西的卡拉帕里（Guarapari）地区（年高剂量约131 mGy）、印度喀拉拉海岸（Kerala coast，年高剂量约70 mGy）、伊朗拉姆撒尔地区（Ramsar，年高剂量约260 mGy）等。

根据已有的研究报告,在所有这4 个地区中，都没有发现癌症发生率和辐射剂量的关系，说明这些剂量的电离辐射并不会对人的健康造成不利影响。

例如在我国的阳江地区,由于含有放射性元素镭-226、镭-228、钍-232、铀-238 的孤独石（monazite）的沉积，在540 km2的范围内平均年辐射剂量为6.4 mGy，大约3 倍于10 km 外的本底辐射水平（2.3 mGy）。约125 000 人生活在该地区，90%以上生活了6 代以上。

对高辐射区的73 000 名居民和对照区的77 000 名居民的研究表明，癌症发生率、染色体异常情况及妇女的流产率,在高辐射地区和对照地区没有差别。31 种遗传病和先天畸形率在高辐射地区还略有降低。高辐射地区居民中与癌症密切相关的2 种蛋白，晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation end product，RAGE）和S100A6 都明显降低。

另一项研究累计随访了125 079 人,发现1979—2002年，高本底辐射地区癌症死亡率并不高于对照地区。中日联合研究也未发现高辐射地区染色体畸变增加。

还有研究表明，在高辐射地区，人体内的过氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等“抗氧化酶”的水平增高。由于电离辐射除了直接伤害分子结构外，还在体内（主要是通过水分子）产生大量的活性氧物质，这些对抗活性氧的酶水平的增高可看成是身体对高本底辐射环境的一种适应性反应。

（待续）