术后认知功能障碍研究进展

赵一鸣 余建明

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是手术麻醉清醒后常见的中枢神经系统并发症。本文对POCD 的概念、发病机制以及影响因素等研究进展作一综述。

1 概念和诊断

POCD 亦称术后认知功能损伤、术后认知功能缺损，临床表现为记忆受损、认知功能减退、焦虑、人格的改变以及精神错乱。POCD 的特征是由麻醉手术引起而又不属于谵妄、痴呆、遗忘障碍等临床类型[1]。按照北美精神障碍诊断和统计手册对认知障碍的分类，POCD 属于轻度神经认知障碍，临床表现轻度仅为认知异常；中重度则可出现记忆损害的痴呆，丧失判断和语言概括能力及人格改变等，被认为是阿尔茨海默病（AD）的前期[2]。

POCD 目前尚无统一的诊断标准。对POCD 的诊断多依赖于认知功能量表对患者认知功能的评估，最常用的有简易精神状态量表（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、韦氏成人智力量表（WAIS）等。

2 发生机制

2.1 炎症反应 近年研究发现，神经炎症尤其是中枢神经系统的炎症反应和POCD 的发生有明显相关性[3]。手术创伤可诱发外周炎症反应，产生大量炎症因子，炎症因子跨过血脑屏障进入中枢神经系统，引起中枢炎症反应，释放白细胞介素（IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α 等细胞因子，促进氧化应激反应，使神经元和神经突触受到损害，导致POCD 的发生[4]。向实验组成年小鼠腹腔内注射脂多糖，诱发其外周炎症反应，神经炎症水平测定显示其中枢炎症因子水平升高，对照组小鼠不作处理，然后分别对两组小鼠行麻醉下部分肝叶切除术，结果显示，部分肝叶切除对实验组小鼠的执行功能、学习记忆均有明显的损伤，而对对照组小鼠则无明显影响，肯定了炎症反应在POCD 发病中的作用[5]。组蛋白脱乙酰酶近来被认为是神经炎症的关键调节因子[6]，组蛋白脱乙酰酶抑制剂（MS-275）具有抑制神经炎症的作用，可能有预防POCD 的作用[7-8]。Wu 等[9]通过对术前加用或不加MS-275 治疗的两组大鼠行剖腹手术，术后用Morris 水迷宫试验测试两组大鼠认知功能，结果显示MS-275 可减少手术引起的认知功能障碍。这说明了抑制神经炎症可以有效的预防POCD。

2.2 胆碱能系统 中枢胆碱能神经系统是中枢神经系统的一个重要组成部分,在意识、学习和记忆的形成和调节中起重要作用[10-11]。中枢胆碱能神经系统可以合成和分泌神经营养因子（NGF），它是神经元生长与存活所必需的蛋白质分子，支持神经元生长、发育和功能的完整性。Xiong 等[12]研究发现，七氟醚麻醉组小鼠较对照组表现出明显的认知缺陷，相应的，其基底前脑胆碱能神经元数量明显减少，海马和杏仁核内乙酰胆碱转移酶（ChAT）活性下降、乙酰胆碱（Ach）含量减少（P＜0.05）。酶联免疫吸附(ELISA)试验显示，七氟醚麻醉组小鼠基底前脑、前额、海马和杏仁核中的NGF 水平均显著减少，通过鼻内给予NGF可以明显改善七氟醚麻醉小鼠海马和杏仁核ChAT酶活性的下降，恢复认知功能。Zhang 等[13]通过对术前4 周多奈哌齐灌胃处理的实验组小鼠和未经特殊处理的对照组小鼠行胫骨开放骨折髓内固定术发现，对照组小鼠短时记忆明显受损，而实验组小鼠正常，说明乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂多奈哌齐可以预防麻醉和手术造成的认知功能下降。Kalb 等[14]研究显示，毒扁豆碱、新斯的明等胆碱酯酶抑制剂具有改善术后认知功能的作用。这些研究都证实了认知功能减退与胆碱能系统的功能障碍有关。

2.3 蛋白功能异常 β-淀粉样蛋白(Aβ)是术后认知功能的重要标志物，被证实与AD 早期发病有关，与神经功能损伤有密切关系[15]。研究表明，麻醉、手术创伤、炎症反应等因素会影响患者体内Aβ 的代谢过程，使Aβ 的生成增加，而Aβ 可能在POCD 的发病机制中扮演重要角色[16-17]。Yu 等[18]的研究发现，胃大部切除术后发生POCD 的患者血清Aβ 水平明显高于未发生POCD 的对照组患者，并且POCD 组患者术中脑氧饱和度（rSO2）水平明显低于对照组（P＜0.05），这说明Aβ 水平的升高可能与较长的手术时间和低通气引起的脑损伤有关，而Aβ 水平的升高会加重神经功能损伤，导致认知功能障碍的发生。陈美珍等[19]对90 例胃肠道肿瘤手术患者进行研究，结果显示POCD 组Aβ 浓度明显高于非POCD 组。Evered等[20]发现，血液中Aβ 水平与心脏手术后的认知功能障碍有关。王加芳等[21]研究发现，胸腔镜下肺癌根治术中使用右美托咪定可以显著降低患者术中和术后Aβ 含量，降低POCD 发生率。因此，血清Aβ 水平有望成为POCD 的重要预测指标。

3 影响因素

3.1 年 龄 年龄是POCD 的独立危险因素[22]。老年患者中枢神经系统功能退化，脑血流的自身调节功能减退，储备能力下降且多合并颈动脉粥样硬化，术中尤其是心脏手术中容易发生脑灌注不足造成神经递质的功能受损[23]。研究发现，大于60 岁的患者经历非心脏大手术，术后一周及三个月的认知功能障碍发生率分别为26%和10%[3]。周松杰等[24]对413 例骨科手术患者行队列观察研究，结果显示骨科手术患者的年龄每增加1 岁术后继发POCD 的几率增加33.90%。

3.2 麻醉因素

3.2.1 麻醉方式 关于椎管内麻醉和全身麻醉对术后认知功能障碍的影响存在两种不同的观点。有些学者认为椎管内麻醉可以降低POCD 的发生率。苏晗等[25]用不同的麻醉方式（30 例腰硬联合麻醉，30 例全身麻醉）对60 例老年骨科患者行麻醉处理，结果显示腰硬联合麻醉组的患者术后第一天与第三天的简易精神状态量表（MMSE）评分均优于全麻组（P＜0.05）。亦有学者认为,麻醉方式对POCD 的发生无明显影响。吴英伟[26]研究表明,多数患者在术后4 天以上的POCD 发生率无显著差异（P＞0.05）。郭晓丽等[27]用同样的方法比较80 例老年髋关节置换术患者术后认知功能指标，结果显示腰硬联合麻醉组术后1天的MMSE 评分优于全身麻醉组（P＜0.05），但术后第5 天，两组患者MMSE 评分相近。这说明，不同麻醉方式对POCD 的发生率有无影响仍需进一步考证。

3.2.2 麻醉药物 Meineke 等[28]研究表明，吸入麻醉药异氟醚、地氟醚和七氟醚都可诱发老年患者发生POCD，但是目前它的具体机制仍不清楚。Xiong 等[12]研究显示，吸入麻醉药七氟醚处理过的小鼠可表现出明显的认知缺陷，七氟醚通过干扰NGF，导致胆碱能变性，进而诱发认知功能障碍是七氟醚引起POCD的可能机制之一。有研究显示，静脉麻醉药丙泊酚有神经保护作用，能降低POCD 的发生率，这可能也是全凭吸入麻醉较全凭静脉麻醉POCD 发生率高的原因之一[29]。

3.3 手术因素 手术大小与POCD 有关。李佩军等[30]研究显示，三种手术均可使老年大鼠出现不同程度的认知功能下降和海马区炎症因子表达升高，其中部分肝叶切除组等较大手术认知功能障碍持续时间长，而剖腹探查术组和胫骨骨折髓内固定术组诱导的认知功能障碍持续时间短。孔岚等[31]研究发现，与腹腔镜组相比，开腹组患者术后认知功能障碍发生率明显升高（P＜0.05）。

手术类型与POCD 的发生也密切相关。心脏手术POCD 的发生率较高。Evered 等[32]的研究显示，接受心脏手术（心肺转流术）的患者术后1 周POCD 发生率为42%，显著高于接受非心脏手术（全髋关节置换术）者（17%）。在非心脏手术中，腹部和胸部手术POCD 的发生率较高[33]。

3.4 人口特点 以往认为，性别可能与POCD 的发生率有关。陶香君等[34]的一份关于心脏手术meta 分析显示，未发现女性是POCD 发生的危险因素，女性在单纯冠脉搭桥术（CABG）中易发生POCD 的原因可能与冠心病患者中女性年龄普遍大于男性、老年女性患者受教育程度普遍较低有关。有研究者对不同受教育水平的老年患者进行POCD 发生率对比时发现，POCD 发生率与受教育年数呈负相关[35]（P＜0.05）。Contador 等[36]发现教育可以延缓AD 个体认知能力的衰退。

结语∶综上所述，POCD 的发生与炎症反应、中枢胆碱能系统功能降低、蛋白功能异常有关。年龄是POCD 发生的决定性因素,其他危险因素还包括麻醉方式、麻醉用药、手术类型、手术大小和教育水平低等。目前，我们对于POCD 的确切发生机制尚未完全理解，因此更好地明确POCD 的病因有助于研究POCD 的预防策略，以便早期干预，降低POCD 发生率,有效提高患者的术后生活质量。