我们为什么会变老？（2）

朱钦士 （美国南加州大学医学院）

（上接2020年第10 期第20 页）

3 单细胞生物也能为群体的生存而牺牲自我

在细菌群落遇到食物短缺的状况时，理论上有2 种处理方式，“抢夺”和“退让”。抢夺是增加每个细菌获得食物的能力，这样最能获得食物的细菌就会存活。与此相反的方式即为退让，一部分细菌为了整体的利益而“自杀”，将食物让给更优秀的个体，且自杀释放的营养物还能为存活的细菌所利用。

如果自然选择只发生在个体身上，细菌就不会发展出对自身不利的特性，因为这样的个体竞争力会变弱，会很快被没有这些特性的个体所取代。如此，细菌对食物短缺的应对方式就应该是抢夺。但如果自然选择能发生在群体中，就能发展出对部分个体不利，而对群体有利的方式，在食物短缺面前退让，让部分细菌“自杀”，使另一部分细菌存活。

实际的情况是，自然选择使细菌采用了退让的方式。每个细菌的身体内都带有毁灭自己的“炸弹”，遇到逆境时就会“引爆”，用多数细菌的死亡换取少数细菌的生存。

细菌的这种自杀系统称为“毒素-抗毒素系统”（toxin-antitoxin system），简称细菌的TA 系统。该系统由2 个部分组成：①有毒性的蛋白质，能破坏细菌细胞膜的完整性，使细胞破裂死亡，释放细胞内容物；②抗毒素，其功能是在正常情况下中和毒素的作用，使其不能发挥作用。抗毒素发挥作用的方式多种多样，可以是反义RNA，通过与毒素的mRNA 结合使其不能被转译为蛋白质（Ⅰ型）；可以是一个蛋白质，与毒素蛋白稳定结合而屏蔽其毒性（Ⅱ型）；可以是一个RNA 分子，它结合在毒素分子上，抑制其毒性（Ⅲ型）；可以通过保护毒素蛋白要破坏的蛋白质以免除其毒性（Ⅳ型）；可以是一个RNA 内切酶，切断毒素的mRNA（Ⅴ型）；还可以通过使毒素蛋白降解消除其毒性（Ⅵ型）。

毒素蛋白总是稳定表达的，但抗毒素分子的生成却受环境条件的影响而变化。在遇到逆境时，抗毒素分子的作用会被减弱，使毒素蛋白的毒性不再受屏蔽而被释放，导致一些细菌的死亡。

原核生物如此，作为真核生物的单细胞生物酵母也是这样。在营养不足时，部分酵母也会“自杀”死亡，将资源留给少部分能生存下来的酵母。酵母的自杀机制与细菌不同，而是已具有多细胞生物细胞程序性凋亡（apoptosis）的特征。像多细胞动物一样，进行程序性凋亡的酵母细胞也有磷脂酰丝氨酸转移到细胞膜外层、从线粒体中释放细胞色素c、DNA 断裂等现象。在多细胞动物中能引起细胞程序性凋亡的因子Bax 也能在酵母细胞中启动自杀程序，而在多细胞生物中对抗细胞程序性凋亡的Bcl 2 也能防止酵母自杀。酵母也有执行细胞程序性凋亡的胱天蛋白酶（caspase）的类似物Ycalp。尽管酵母自杀的机制不同，但为整体利益而牺牲个体的原则是不变的。

黏球菌（Myxococcus xanthus）在条件好时以单细胞形式生活。遇到逆境时，粘球菌细胞会聚合在一起，形成能生产孢子的子实体（fruit body）。在此过程中90%的细胞会自杀死亡，将营养留给生产孢子的细胞。这既可看成是粘球菌个体为了群体牺牲自己，又有些类似多细胞动物体内（如果将子实体看成多细胞生物）的细胞程序性凋亡。

到了真正的多细胞动物，细胞的自杀机制，即程序性凋亡仍然保留，所用的自杀机制也与单细胞真核生物的自杀机制一脉相承。细胞的程序性凋亡在胚胎发育、免疫细胞的形成、衰老细胞和癌细胞的清除等过程中扮演不可或缺的角色。例如，手在最初的发育阶段只是一个半圆形的小肉瓣，是指间的细胞程序性凋亡，才形成5 指。在免疫细胞成熟的过程中，对自己的身体作出反应的细胞都会通过程序性凋亡而消失。这也是牺牲局部顾全整体，只是这不是个体牺牲自我而成全群体，而是在同一个体内，以牺牲局部换取全局的利益。

单细胞生物自杀机制的存在，证明对群体进行自然选择，发展出对个体不利的特性是可能的。到了多细胞动物，由于部分细胞的自杀通常是为了增进个体的利益而不是毁灭个体，多细胞动物牺牲个体换取种群生存的过程就不再由细胞自杀实现，而是通过衰老实现个体的自我牺牲。与单细胞生物发展出自杀机制相同，自然选择也可通过对群体的作用而发展出衰老机制。多细胞动物的衰老就相当于是单细胞生物的自杀，目的都是通过去除部分成员以增加群体生存的机会。

4 快速衰老和慢性衰老

通过比较各种生物的死亡方式，就可发现有些生物能在生命的特定阶段（通常是完成繁殖任务之后）快速结束生命，但多数生物采取的是慢性衰老的方式，即让肌体的功能在一个相对长的时期内逐渐降低，最后才导致死亡。

由于生物之间寿命差别极大，“快速”和“慢性”都不能用时间的绝对长度进行定义，而是要看衰老过程的时间（一般是从生殖完成到死亡的时间）和该生物总的寿命比较的相对值。例如，线虫（Caenorhabditis elegans）在生殖过程完成后还能活大约2 周，是很短暂的，但线虫的寿命约为19 d，所以线虫有一个相对漫长的衰老期，占寿命的60%～70%。人的寿命大约是80 岁，而衰老期大约是40年，比线虫2 周的衰老期长得多，也属于慢性衰老，但衰老期占总寿命的比例还不如线虫，在50%左右。蝉（cicada）从卵孵化、幼虫入土、出土、上树、蜕变、交配、产卵、死亡，总寿命可长达17年，但从交配、产卵到死亡，大约只有6 周，虽然比线虫2 周的衰老期长得多，但只占总寿命的1%，所以属于快速衰老。

许多一生只繁殖一次的生物（semelparity）都用快速衰老的方式在完成生殖后很快死亡，例如，昆虫中的家蚕（silkworm，Bombyx mori）、蜉蝣（mayfly）、软体动物中的章鱼（Octopus bimaculoides）、鱼类中的太平洋鲑鱼（Pacific salmon）、哺乳动物中的澳大利亚袋鼬（Australian marsupial mouse）。这些生物的衰老过程都非常迅速。例如，鲑鱼（salmon）的寿命约3～4年，但洄游到繁殖地产卵后就会在几周内死亡。整个衰老过程就像一部快速放映的电影，皮肤变薄、肌肉萎缩、骨质疏松、肿瘤发生，所有这些与人类衰老非常相似的现象在几周内就完成了。

这些快速的衰老过程通常是由体内特殊的自杀机制引起的，与单细胞生物的自杀情形相似。例如，雌章鱼在产卵后就停止进食，但继续照顾卵，待卵孵化后就会死亡。如果摘除产卵后不久的雌章鱼两眼之间的一对腺体，雌章鱼又开始进食，体重增加，而且可比对照组（没有摘除腺体的雌章鱼）多活9 个月之久。这对腺体称为视腺（optical gland），但与章鱼的视觉没有关系，而是章鱼的内分泌腺。科学研究表明，产卵后雌章鱼视腺所分泌的促进食欲的“进食回路活化肽”（feeding circuit activating peptide，FCAP）极大下降，而与神经联系有关的突触结合蛋白（synaptotagmin）则极大增加。因此，是内分泌腺分泌物质的变化促使雌章鱼衰老和死亡。

雄性澳大利亚袋鼬在交配后很快死亡，寿命只有约11.5 个月；而雌鼠可交配和生育多次，寿命是雄鼠的3 倍。雄鼠的快速衰老和死亡是由雄鼠分泌的吸引雌鼠的信息素（pheromone）引起的。信息素结合在雄鼠鼻腔内的犁鼻器（vomeronasal organ）上，通过海马（hippocampus）和下丘脑（hypothalamus）使其分泌大量的应激激素，例如，皮质类固醇激素（corticosteroids）、肾上腺素（adrenaline）和去甲肾上腺素（noradrenaline），导致电解质失调和急性肾衰竭，故雄鼠大多是死于高度亢奋的状态中。如果将雄鼠去势，或与雌鼠分开饲养，则可避免雄鼠的快速死亡，与雌鼠活得一样长。

这些事实说明，“常规”的破坏机制，例如，活性氧、端粒缩短、电离辐射引起的DNA 的突变等，对于生物的快速衰老已经不够了，还必须启动额外的机制以极大加速衰老过程。而对于那些慢性衰老的生物来说，活性氧和DNA 突变等因素就可在长时期中逐渐实现破坏作用，所需要的只是将修复机制“放松”到一定程度，使生物按照需要的速率衰老（nature only need add the capacity for gradually disabling the repair functions）。由于多数动物，包括人类，是通过慢性衰老死亡的，本文主要讨论慢性衰老。

慢性衰老不涉及急性自杀，衰老过程占总寿命的相当部分，所以，对于慢性衰老的生物来说，寿命也可作为衰老速度的一个指标。

既然生育期之后的生物个体已不再能产生下一代，为什么许多生物不像上文谈及的生物一样，在完成生育任务后立即死亡，而是有一个漫长的衰老期？这可能是因为生育期后的个体对群体仍然能发挥一些正面的作用。

5 慢性衰老的正面作用

多数生物采取慢性衰老，而不是在完成生殖任务后采取急性自杀的方式，说明生殖期后的个体生存一段时间，对于群体的生存仍然有好处。

1）照顾下一代或第3 代。哺乳动物出生时都不能独立生活，需要靠母亲喂奶，在断奶后也还需要父母或祖父母的照顾。在人类中，祖父母照顾孙辈是很常见的。鸟类在幼鸟孵化后，也有喂食阶段。企鹅还有“幼儿园”，由企鹅群体，而不只是幼鸟的父母照顾孩子。在鱼类和两栖类中，也有父母照顾后代的情形，例如，罗非鱼（tilapia，Oreochroms mossambcus）让幼鱼在有危险时躲入其口中；一些青蛙和蟾蜍会给蝌蚪提供食物和开辟水道。

2）传授知识和经验。人类自不用说，灵长类动物的孩子都要从父母那里学习生活经验。就连蚂蚁都有传授经验的能力，在找寻新窝时，有经验的蚂蚁会带领没有经验的蚂蚁。

3）增大群体的防卫能力。在细菌中，老年个体在一定程度上的存在，可帮助群体抵御其他物种的细菌进入该群体的范围。猎豹父母的存在使刚长成的猎豹免受其他捕猎者，例如土狼（hyena）的威胁。

但是线虫的“父母”并不照顾下一代，也不太可能传授经验，为什么也有相对漫长的衰老期（占总寿命的2／3 左右）？也许生育期后的线虫能分泌某些信息分子，对群体起协调作用，例如，感知一个区域中线虫的密度，称为“数量感觉”（quorum sensing），以作出相应的反应。这也许是缓慢衰老的第4 个作用。

慢性衰老是一个损伤随机积累的过程，还是由程序控制的？

（待续）