中医药治疗溃疡性结肠炎的用药组方规律的文献研究

李鹤， 谢亚娟， 朱亚珍， 厉启芳， 刘善军， 章洪华， 孙冰， 于斌

（1.济宁医学院中西医结合学院，山东济宁 272067；2.济宁医学院附属医院，山东济宁 272029）

溃疡性结肠炎是一种常见的功能性肠病，主要临床表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便等。本病的发病机制较为复杂，一般认为与环境、饮食、免疫功能、遗传、肠道微生物结构改变有关[1]。根据其临床表现，本病可归属中医“腹痛”“泄泻”“痢疾”“肠辟”等范畴。中医药治疗溃疡性结肠炎的优势在于控制其发作次数和间隔时间，缓解患者的临床症状。本研究通过对国内近30年中医药治疗溃疡性结肠炎的期刊文献进行检索、分析与整理，应用中医传承辅助平台对中医药治疗溃疡性结肠炎的用药组方规律进行挖掘，从而为提高本病的中医药临床疗效提供用药参考。

1 资料与方法

1.1 文献资料来源 检索数据库主要来源于中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库（中国知网）、中文科技期刊全文数据库（维普）、万方数据知识服务平台。限定检索时限为1990年1月到2017年11月。

1.2 文献检索策略及筛选 首先采用“炎症性肠病”“溃疡性结肠炎”作为主题词，检索与溃疡性结肠炎相关的文献；再分别采用“中医”“中药”“中医药”“证”“证候”“证型”“分型”“症状”作为主题词进行二次检索，获得的文献题录采用Note Express软件进行管理；之后阅读全文，按照文献纳入标准和排除标准筛选出符合本研究要求的文献。

1.3 文献纳入标准与排除标准 文献纳入标准如下：①文章中具有明确诊断为溃疡性结肠炎的诊断依据；②采用中医药治疗本病的临床研究、个人经验；③具有明确的辨证分型论述及辨证治疗方案；④采用随机对照试验的专方治疗类文献。文献排除标准如下：①资料与临床实际不符，或存在数据问题的文献；②辨证论治缺失的文献；③护理类、诊断分析类、研究进展类、个案分析类文献；④中西医结合治疗类文献；⑤采用非口服药物治疗类文献，如针灸推拿、中药外治类文献。

1.4 处方药物录入及规范 将符合要求的处方录入中医传承辅助平台系统2.5版本，录入处方时由2人分别录入并交叉审核，以保证录入数据的准确性。文献中有多种加减变化的，只录入基础方；分阶段治疗的文献，只录入首诊时采用的药物。药物名称根据新世纪全国高等中医药院校规划教材《中药学》和2015年版《中华人民共和国药典》进行统一规范化处理，如将“地榆炭”“地榆”录入为“地榆”，“炒白术”录入为“白术”，“川连”“云连”录入为“黄连”，“元胡”“玄胡”录入为“延胡索”等。

1.5 数据分析方法 采用“中医传承辅助系统（V2.5）”软件进行数据分析。选择软件中的统计报表模块，选择“基本信息统计”，完成药物的四气五味和归经分析；选择软件中的数据分析模块，提取全部数据，点击频次分析，获得药物频次数据；选择软件中的组方规律，设置支持度个数及置信度，得到组方规律；选择软件中的新方分析模块，设置相关度和惩罚度，进行聚类分析，得到新方聚类的核心组合。

2 结果

2.1 文献基本情况及药物四气五味、归经统计 最终共纳入197篇文献，处方426首，涉及药物228味。228味中药的药性以温、寒、平为主，三者累积频次达90.77%；药味以苦味最多，甘味次之，辛味随后，结果见表1。药物归经以入脾经、胃经、肺经、肝经、心经、大肠经和肾经为主，结果见表2。

表1 溃疡性结肠炎用药的四气五味分析Table 1 Analysis of four properties and five flavors of drugs for ulcerative colitis [n/次（p/%）]

表2 治疗溃疡性结肠炎药物的归经分析Table 2 Meridian tropisms of drugs for ulcerative colitis [n/次（p/%）]

2.2 药物频次分析 228味中药的使用总频次为4 597次，频次最高的前5味药物是白术、甘草、白芍、茯苓、党参。用药频次≥80次的药物共有14味，见表3。

2.3 组方规律分析 将支持度设置为“85”（至少在85首方剂中出现），“置信度”设置为0.7（“A→B”表示当A药物出现，B药物出现概率为0.7），得到药物配伍组合22个，包含9味中药，居前5的组合分别为“白术，甘草”“白术，茯苓”“党参，白术”“甘草，白芍”和“白术，白芍”，见表4。核心药物关联规则的网络展示见图1。关联规则分析结果见表5。

表3 溃疡性结肠炎用药频次≥80次的药物统计Table 3 Drugs for ulcerative colitis with the frequency over 80 times （n/次）

表4 溃疡性结肠炎核心药物组合分析Table 4 Analysis of core drug combinations for ulcerative colitis （n/次）

图1 溃疡性结肠炎核心药物网络展示图Figure 1 Network display diagram of core drug combinations for ulcerative colitis

表5 溃疡性结肠炎用药关联规则分析（置信度≥0.70）Table 5 Association rule analysis of drug combinations for ulcerative colitis（confidence ≥ 0.70）

2.4 基于复杂系统熵聚类的新方分析 在组方规律分析模块中，设置相关度为5，惩罚度为2，获得药物核心组合28个，结果见表6。通过复杂系统的熵聚类算法，得到4首新方组合，结果见表7。

表6 基于复杂系统熵聚类的溃疡性结肠炎用药核心药物组合Table 6 Core drug combinations for ulcerative colitis obtained after complex system entropy clustering

表7 基于熵聚类分析的治疗溃疡性结肠炎的新方组合Table 7 New candidate prescriptions for ulcerative colitis obtained after entropy clustering analysis

3 讨论

溃疡性结肠炎的根本病机可概括为本虚标实。活动期以标实为主，与湿热内蕴及气血失调相关；缓解期以本虚为主，多见脾肾阳虚，兼有气滞血瘀。故其中医药治疗原则为清热化湿、健脾益气及活血理气[2]。

溃疡性结肠炎的病变部位在大肠，与脾胃相关。脾胃受损，湿浊内生，混杂而下，导致泄泻发作。本研究的数据结果显示，治疗溃疡性结肠炎归脾、胃经的药物比例为41.98%。又肺肠存在表里关系，故常配伍入肺经的药物（占12.18%）。脾胃运化功能的实现离不开肝的疏泄作用，因而常配伍肝经药物。归脾、胃、肺、肝经的药物累积比例为65.34%。药性以温性、寒性、平性为主，合计达90.77%；药味以苦味、甘味、辛味为主。

本研究结果显示，白术、甘草、白芍、茯苓、党参、黄连、木香、陈皮、薏苡仁和当归为使用频次较高的药物。白术、甘草、党参、陈皮、茯苓、薏苡仁等具有健脾益气、化湿止泻的作用，反映了本病的基本病机是脾虚湿盛。研究发现白芍和甘草组成的芍药甘草汤对腹痛脓血便症状具有很好的缓解作用[3-4]。白术、陈皮、白芍是痛泻要方和白术芍药散的基本组成药物，三者配伍能够补脾柔肝、祛湿止泻。研究发现白术、陈皮、白芍配伍能够纠正炎性反应的失调，降低结肠黏膜组织肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）和核细胞因子 κB（nuclear factor kappaB，NF-κB）p65的表达，上调转化生长因子β 1（transforming growth factor beta 1，TGF-β1）和转录因子Foxp3（forkhead box P3）的表达，抑制Th17（T helper cells 17，辅助性T细胞17）细胞分化，从而发挥保护肠黏膜的作用[5-9]。黄连和木香是香连丸的组方，黄连能够除脾胃之湿热，木香可以调中宣滞，行气止痛，研究发现其配伍能够上调Bax（Bcl-2 Associated X protein）表达，下调Bcl-2（B-cell lymphoma-2）表达，降低血清丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量而改善结肠黏膜损伤程度[10-11]。黄连与党参、白术、茯苓、甘草的配伍也是连理汤的组成部分，研究发现以连理汤加减的方药能够阻断烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶相关基因的表达，抑制炎症因子激活，从而起到治疗溃疡性结肠炎的效果[12-15]。薏苡仁健脾除湿，当归补血活血，消肿止痛，补血生肌，当归合白芍调肝和血。当归、白芍、茯苓、白术又是当归芍药散的基本组成药物，研究发现当归芍药散能改善患者的腹痛、腹泻、脓血便等症状，疗效显著[16]。频次分析结果显示本病的治疗药物侧重于清热、补虚和理气，相关结果与其他研究一致，提示本病的治疗原则为清热化湿、健脾益气和疏肝理气[17-19]。

药物关联规则分析确定常用药物组合28个，居前5位的组合是“白术，甘草”“白术，茯苓”“党参，白术”“甘草，白芍”和“白术，白芍”。核心药物9味，分别是白术、甘草、白芍、茯苓、党参、黄连、木香、陈皮和薏苡仁。白术和甘草与其他药物的关联较多，体现了本病的主要治疗原则是健脾益气，与本课题组的前期研究所得到的以气虚为主，伴有阳虚湿热是溃疡性结肠炎的基本证候要素的结论相一致[20]。常用药物组合分析结果体现了本病的基本治疗原则仍为清热化湿、健脾益气、疏肝理气，与其他研究结果一致。如有研究采用因子分析方法后得出如下结论：本病活动期以大肠湿热、寒湿内盛、肝郁脾虚证为主，缓解期以脾胃虚弱、脾肾阳虚、肝郁脾虚、阴虚肠燥、血瘀肠络证为主，因而治疗药物以清热化湿、健脾益气为主，兼顾调和肝脾[21-22]。此外，王庆国教授在治疗本病时常采用白芍、当归、黄连、薏苡仁、白术与干姜、制附子、败酱草、柴胡、煅牡蛎等配伍使用，药对采用白芍与当归、白芍与黄连、当归与黄连等，体现了清肝温脾、清利湿热、养血活血的治疗原则，与本研究结果亦较为一致[23]。

熵聚类关联分析得到新方4首。新方1（熟地黄、阿胶、何首乌、灶心土）与新方2（当归、赤芍、川芎、乌梅、细辛）主要功能是养血活血，针对的是溃疡性结肠炎气血运行不畅，导致血瘀于肠腑，损伤肠络的病机。王长洪教授认为血瘀为本病的病理表现之一，气滞血瘀贯穿本病的发病全过程，重视清热凉血、健脾活血、调气活血的治疗方法[24]。新方3（五味子、干姜、细辛配伍附子和补骨脂），可同时温补肺脾肾，附子与干姜、细辛温壮脾阳以散寒，祛除脾胃寒气，五味子酸敛止泻，补骨脂补肾助阳止泻，诸药合用，温补与收敛并用，起到标本兼治的目的。新方4（白扁豆、砂仁、薏苡仁、茯苓、黄柏、黄连、白头翁、秦皮）可健脾化湿兼顾清热燥湿。分析得到的4首新方分别体现了中医药治疗溃疡性结肠炎的清热化湿、健脾益气及活血理气的治则。

综上，本研究对近30年中医药治疗溃疡性结肠炎的文献进行分析整理，挖掘到常用的药物及药物配伍规律，并得到对临床用药有参考意义的新方。分析结果提示中医药治疗溃疡性结肠炎的原则以健脾益气、清热化湿、疏肝理气为主，兼顾温阳补虚、养血活血的运用。