保留Retzius间隙的机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术治疗局限性前列腺癌的安全性及近期疗效的Meta分析

赵 友，周 烨，徐仁芳

(苏州大学附属第三医院泌尿外科,江苏常州 213003)

前列腺癌是老年男性人群中的一种常见恶性肿瘤，近年来随着人口老龄化加剧、诊断技术的不断提高、环境及饮食结构改变等，全球前列腺癌的发病率和死亡率呈明显上升趋势[1]，前列腺癌正成为严重影响老年男性健康的恶性肿瘤。手术治疗是局限性前列腺癌的首选治疗手段。相比于开放性和腹腔镜手术方式，机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术自首次应用以来[2]，以其术中出血量少及输血率低、术后疼痛轻及并发症少、术后住院时间短恢复快、术后控尿恢复早及保护性功能等优势[3]，逐渐成为欧美国家治疗局限性前列腺癌的主要手术方式。近来有研究表明保留Retzius间隙的机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术，在术后控尿方面明显优于传统术式[4]，但其安全性和疗效尚不明确。本文针对这两种术式治疗局限性前列腺癌的安全性及疗效进行Meta分析，以期为临床治疗局限性前列腺癌的术式选择提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略本研究由2名评价员(赵友、周烨)独立检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方、维普等数据库。采用主题词+自由词的检索策略，中文检索词：前列腺癌、Retzius间隙、机器人辅助、前列腺切除术，英文检索词：prostate neoplasms、retzius-sparing、robotic、prostatectomy等。检索时间均为建库至2019年1月，且检索时无语种及地域限制，并对入选文献的参考文献进行二次检索作为补充。

1.2 文献纳入及排除标准纳入标准：①对比两种手术方式之间疗效差异的随机对照研究、病例对照研究、队列研究；②患者均为首次接受治疗的局限性前列腺癌患者，且具有行前列腺癌根治术的手术指征；③研究结局中至少包含手术时间、术中出血量、手术切缘阳性率和术后住院时间、术后1月控尿率及术后并发症、术后1年生化复发率这7项指标中的1项。排除标准：①重复发表、信件、综述、会议、经验总结、个案报道等文献；②缺乏全文、文献质量差、数据资料不全的文献；③相同科研机构的2个相似研究报道，纳入质量更好或信息更全面的报道。

1.3 文献质量评价及数据提取2名研究者根据文献纳入和排除标准独立完成文献的筛选及数据提取，同时进行交叉核对，若遇到分歧则通过讨论或第三方介入协调解决。提取的数据包括纳入文献的基本信息(如第一作者、发表时间、研究类型等)、各组患者基本情况及数量、干预措施、结局指标等。文献质量评价：采用修改后的Jadad量表质量评分标准对纳入的随机对照研究进行文献质量评价，该量表包括：①随机序列的产生；②随机化隐藏；③盲法；④撤出与退出。评分结果为1～7分(1～3分视为低质量研究，4～7分视为高质量研究)。采用纽卡斯尔-渥太华(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)文献质量评价量表对病例对照研究和队列研究进行质量评价，该量表包括选择、可比性、暴露3大条目，共计9颗星，≥6颗星视为高质量文献。

1.4 统计学分析采用Cochrane协作网推荐的RevMan 5.3软件进行Meta分析。对二分类变量术后1月控尿率、手术切缘阳性率和术后并发症、术后1年生化复发率采用优势比(odds ratio,OR)和95%可信区间(confidence interval,CI)表示，对连续性变量术中出血量、手术时间和术后住院时间采用标准均数差(standard mean difference,SMD)和95%CI表示。P<0.05为差异有统计学意义。对纳入的研究采用χ2检验和I2检验进行异质性检验，若P≥0.1、I2≤50%表示研究间无明显异质性，则用固定效应模型进行合并；若P≤0.1、I2≥50%表示研究间存在明显异质性，则用随机效应模型进行合并。

2 结 果

2.1 检索结果及质量评价初次共检索到126篇相关文献，其中英文117篇，中文9篇，经过详细阅读题目、摘要及全文，去除不符合纳入标准及重复发表的文献，最终纳入9篇合格文献[5-13]，包括2篇随机对照研究和7篇病例对照研究，纳入本Meta分析的研究经质量评价均为高质量研究。文献筛选流程见图1，纳入研究的基本信息见表1，纳入研究的质量评价见表2、3。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究的基本信息

纳入研究年份地区研究类型患者例数(人)保留组不保留组患者年龄(岁)保留组不保留组结局指标DALELA[5]2017美国随机对照研究606061.0±9.161.5±8.4④⑤⑥⑦ASIMAKOPOULOS[6]2018意大利随机对照研究394066.0±5.365.0±5.8①④⑤⑥SAYYID[7]2017加拿大病例对照研究10010061.4±6.862.0±9.4①②③④⑥LIM[8]2014韩国病例对照研究505065.7±1.166.2±1.0①②③④⑤⑥EDEN[9]2018英国病例对照研究404061.2±11.563.6±9.2①②③④⑤⑥CHANG[10]2018中国台湾病例对照研究303064.4±6.667.5±6.8①②④⑤⑦马浩鑫[11]2018中国病例对照研究464667.1±5.767.2±6.7①②④⑤⑥王帅[12]2018中国病例对照研究757568.6±5.369.6±5.6①②③④⑤⑥⑦周晓晨[13]2017中国病例对照研究192066.3±5.964.6±7.3①②④⑥

注：①手术时间；②术中出血量；③术后住院时间；④手术切缘阳性率；⑤术后1月控尿率；⑥术后并发症；⑦术后1年生化复发率。

表2 纳入随机对照研究修改后的Jadad质量评价

纳入研究年份随机序列的产生随机化隐藏盲法撤出与退出分值DALELA[5]201722004ASIMAKOPOU-LOS[6]201822004

2.2Meta分析结果

2.2.1手术时间 有8个研究[6-13]比较了两种术式的手术时间，共800例患者纳入研究，其中保留Retzius间隙组399例，不保留Retzius间隙组401例。异质性检验结果显示各研究间存在显著异质性(P<0.000 01，I2=97%)，故采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示：两种术式在手术时间上差异无统计学意义(SMD=-6.05，95%CI：-23.39～11.29；P>0.05)(图2)。因纳入研究的数量有限，未能进行漏斗图分析。对纳入的8个研究进行敏感性分析发现，分别剔除8项研究前后合并结果无明显变化。

表3 纳入病例对照研究NOS文献质量评价

纳入研究年份选择可比性暴露分值SAYYID[7]20174228LIM[8]20144228EDEN[9]20184228CHANG[10]20184228马浩鑫[11]20184228王帅[12]20184217周晓晨[13]20174228

图2 手术时间比较的Meta分析结果

2.2.2术中出血量 有7个研究[7-13]比较了两种术式的术中出血量，共721例患者纳入研究，其中保留Retzius间隙组360例，不保留Retzius间隙组361例。异质性检验结果显示各研究间异质性较大(P=0.000 6，I2=75%)，故采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示：两种术式的术中出血量差异具有统计学意义(SMD=20.15，95%CI：6.14～34.15；P<0.05)，且保留Retzius间隙的术式术中出血量更多(图3)。因纳入研究的数量有限，未能进行漏斗图分析。对纳入的7个研究进行敏感性分析发现分别剔除7项研究，合并效应量结果及森林图方向均未发生改变，提示Meta分析结果稳定可靠。

图3 术中出血量比较的Meta分析结果

2.2.3术后住院时间 有4个研究[7-9,12]比较了两种术式的术后住院时间，共530例患者纳入研究，其中保留Retzius间隙组265例，不保留Retzius间隙组265例。异质性检验结果显示各研究间有明显异质性(P<0.00001，I2=97%)，故采用随机效应模型进行合并分析。结果显示：两种手术后住院时间差异有统计学意义(SMD=-0.47，95%CI：-0.87～-0.07；P<0.05)，表明保留Retzius间隙手术后住院时间更短(图4)。因纳入研究的数量有限，未能进行漏斗图分析。敏感性分析发现分别剔除4项研究合并结果及森林图方向均未发生改变，表明分析结果较稳定。

图4 术后住院时间比较的Meta分析结果

2.2.4手术切缘阳性率 有9个研究[5-13]比较了两种术式的切缘阳性率，共920例患者纳入研究，其中保留Retzius间隙组459例，不保留Retzius间隙组461例。异质性检验结果显示各研究间无异质性(P=0.72，I2=0%)，故采用固定效应模型进行合并分析。结果显示：两种术式之间切缘阳性率差异有统计学意义(OR=1.59，95%CI：1.12～2.26；P<0.05)，保留Retzius间隙术式手术切缘阳性率更高(图5)。

图5 手术切缘阳性率比较的Meta分析结果

2.2.5术后1月控尿率 有7个研究[5-6,8-12]比较了两种术式术后1个月控尿率，共680例患者纳入研究，其中保留Retzius间隙组339例，不保留Retzius间隙组341例。异质性检验结果显示各研究间异质性较显著(P=0.03，I2=57%)，因而采用随机效应模型进行Meta分析。合并结果显示：两种术式术后1月控尿率差异具有统计学意义(OR=5.86，95%CI：3.10～11.06；P<0.000 01)，表明保留Retzius间隙的手术方式更有利于患者术后早期控尿的恢复(图6)。因纳入研究的数量有限，未能进行漏斗图分析。对纳入的7个研究进行敏感性分析显示逐一剔除7项研究，合并效应量结果及森林图方向均未发生改变，提示分析结果较稳定可靠。

2.2.6术后并发症 有8个研究[5-9,11-13]比较了两种术式的术后并发症，共计860例患者纳入研究，其中保留Retzius间隙组429例，不保留Retzius间隙组431例。异质性检验结果显示各研究间异质性不明显(P=0.27，I2=21%)，因而采用固定效应模型进行Meta分析。合并结果显示：两种术式术后并发症差异无统计学意义(OR=1.13，95%CI：0.70～1.82；P>0.05)(图7)。

2.2.7术后1年生化复发率 有3个研究[5,10,12]比较了术后1年生化复发率，共计330例患者纳入研究，其中保留Retzius间隙组165例，不保留Retzius间隙组165例。异质性检验结果显示各研究间无异质性(P=0.79，I2=0%)，故采用固定效应模型进行合并分析。结果显示：两种手术之间术后一年生化复发率差异无统计学意义(OR=0.89，95%CI：0.34～2.31；P>0.05)(图8)。

图6 术后1月控尿率比较的Meta分析结果

图7 术后并发症比较的Meta分析结果

图8 术后1年生化复发率比较的Meta分析结果

3 讨 论

前列腺癌是当前严重威胁全球男性健康的一种常见恶性肿瘤，手术治疗是局限性前列腺癌的首选治疗手段。基于机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术，2010年意大利GALFANO等[14]学者首次提出使用了保留Retzius间隙的手术方式，认为该手术入路能够最大程度保护与尿控及性功能相关的解剖结构，并进一步证实了这种说法[4]。Retzius间隙即耻骨后间隙，亦称膀胱前间隙，此间隙向上与腹前外侧壁的腹膜外筋膜延续，隙内充满疏松结缔组织，以利膀胱的功能活动。近年来，不断有国内外临床团队对此手术入路的应用进行报道[15-17]，普遍认为保留Retzius间隙的手术方式具有一定的优势，尤其在术后尿控恢复方面。但目前该术式仍处于起步阶段，其安全性及有效性仍需进一步探讨。本研究对纳入的9篇国内外比较两种术式治疗局限性前列腺癌的研究进行Meta分析，以评价保留Retzius间隙手术方式的安全性及近期疗效。

尿失禁是前列腺癌术后的一种常见并发症，严重影响患者术后生活质量[18]。本Meta分析结果表明，与传统不保留Retzius间隙术式相比，保留Retzius间隙的手术入路具有术后早期恢复尿控的优势。此种术式术后尿控恢复快可能与多种解剖因素相关：保留Retzius间隙及完整保留盆内筋膜和耻骨前列腺韧带、保留相关神经血管束、术后膀胱位置不下垂改变及支持尿道组织的变形最小化。同时本研究显示该术式具有术后住院时间短的优势。两种手术方式虽均为机器人辅助微创手术，但保留Retzius间隙时术中对周围组织及血管神经束损伤更小，缩短了患者术后住院时间。

本研究分析结果表明，保留Retzius间隙组术中出血量更多。保留Retzius间隙机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术是近几年正在探索的新型手术方式，该手术入路空间小、手术技巧要求高及学习曲线长，且目前仍在完善准确的手术步骤，以上可能是手术中出血量多的原因。此外，分析结果显示手术切缘阳性率较传统术式高。有研究显示手术切缘阳性率与肿瘤特征，如临床分期、Gleason评分和前列腺体积，外科医生手术熟练度，如病例数量和学习曲线等相关[19-20]。虽然保留Retzius间隙的术式切缘阳性率偏高，但进一步分析显示两种手术方式术后1年生化复发率没有差异。本Meta分析结果显示两种术式在手术时间及术后并发症方面没有差异。而有研究报道保留Retzius间隙的术式手术时间短于传统术式与本研究结果相反[10]，分析原因可能与临床医生手术技能差异及纳入研究样本量不同等相关。

目前本Meta分析也存在一些局限性。首先，由于该术式是一个较新的手术方式，相关研究的文献偏少，纳入本研究的文献大部分为病例对照研究，很大程度上降低了结论的准确性。其次，在部分结局指标方面各文献间存在显著的异质性。最后，纳入本研究中各文献样本量差异大，这可能会对结果产生很大影响。因此，为了进一步阐明保留Retzius间隙术式的临床安全性和疗效，未来还需要进行大样本、长期随访及多中心的高质量随机对照研究以期为临床手术开展提供可靠的证据。

综上所述，保留Retzius间隙的手术方式较传统手术在术后短期尿控、术后住院时间方面有明显优势，而在术中出血量及手术切缘阳性率方面表现欠佳，两者在手术时间、术后并发症及术后早期生化复发等方面无明显差异。随着技术水平的不断提高，此新型手术入路可能会在泌尿外科临床治疗中得到广泛的应用。