原研和仿制丙泊酚中/长链脂肪乳的医疗资源使用分析

李 薇，韩 晟，申慧明，金 岩，左明章

(1.北京大学医药管理国际研究中心，北京 100191； 2.北京普瑞快思医药咨询有限公司研究中心，北京 100025； 3.北京医院麻醉科，北京 100730)

丙泊酚是烷基酚类静脉用短效麻醉药，具有起效及恢复迅速的药理学特点，是目前最理想的催眠性静脉用全身麻醉药，已广泛应用于临床麻醉[1-3]。丙泊酚注射液和丙泊酚中/长链脂肪乳的主要成分均为丙泊酚，均可用于全身麻醉诱导和维持。丙泊酚注射液在应用中存在局部注射痛等不良反应[4]；丙泊酚中/长链脂肪乳增加了丙泊酚的脂溶度，减少了水相游离丙泊酚，从而减少注射痛的发生[5-9]。有文献报道，丙泊酚中/长链脂肪乳还可降低高脂血症的发生率，减轻肝脏负担，同时适用于婴幼儿麻醉[10-14]。目前国内上市的丙泊酚中/长链脂肪乳包括原研参比制剂和国产仿制品种，有文献报道，麻醉维持时原研和仿制丙泊酚用量存在显著差异[15]。关于丙泊酚中/长链脂肪乳的临床应用研究主要关注其安全性及不良反应，针对不同品种医疗资源使用的比较研究相对缺乏[16-20]。因此，本研究采用回顾性数据库，比较手术患者使用原研和仿制丙泊酚中/长链脂肪乳注射液进行麻醉的医疗资源使用差异，旨在为临床医师的合理用药提供依据，也为卫生和医保部门相关政策的制定提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

资料来源于《医院处方分析合作项目》的病历系统数据，病例年份为2017年7月至2019年6月，选取我国东、中和西部地区丙泊酚中/长链脂肪乳注射液原研及仿制药用量排序居前2位的医院，由于1家医院患者基本信息大量缺失，最终共纳入11家医院。

1.2 样本选择

1.2.1 患者纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)2017年7月至2019年6月有住院记录；(3)住院期间进行了手术且手术时间≥120 min；(4)麻醉类型为全身麻醉或全身麻醉+其他麻醉；(5)在麻醉过程中应用了丙泊酚中/长链脂肪乳注射液。

1.2.2 患者排除标准：(1)在同次就诊中进行2台及以上手术的患者；(2)就诊科室为重症加强护理病房的患者；(3)查尔森合并症指数(Charlson comorbidity index，CCI)>6的患者；(4)关键信息不完整的患者。

1.3 统计分析方法

(1)统计学分析方法为倾向得分匹配法(propensity score matching，PSM)，统计分析采用Stata 14.1软件完成。PSM的核心思想是根据不同组别的特征变量信息，筛选出较为相近的样本来进行分析，以增强样本间的可比性。PSM通过模型估计倾向评分，将多维混杂变量降为一维，再给予倾向评分调整基线平衡，控制混杂偏倚。(2)选取Logistic回归进行倾向评分，受数据的限制，纳入的控制变量包括性别、年龄、就诊科室、CCI、手术级别、手术时长、联用静脉用麻醉药种数、联用吸入用麻醉药种数及手术过程中的总失血量。其中，“就诊科室”依据数据量及不同科室的治疗特点，分为外科、内科、妇产科、肿瘤科、五官科和其他科室；“手术级别”依据手术技术难度、复杂性和风险度分为4级，其中一级手术过程简单、技术难度较低且风险度较小，四级手术过程较复杂、技术难度大且风险度较大。(3)匹配方法为卡钳内最近邻匹配法，卡钳值选取0.01，组间采用1∶1无放回匹配。匹配之后的结果是否有效通过平衡性假设进行检验。在PSM中，一般要求匹配后两组之间的偏误比例≤10%，以此作为匹配效果的检验标准[21]。(4)采用统计学检验方法检验两组样本基线差异是否显著，分类变量如性别、科室及手术级别采用χ2检验；由于本研究中数值变量不符合正态分布及方差齐性，故进行秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 样本医院分布情况

纳入分析的医院全部为三级甲等综合医院，覆盖9个省和直辖市，共计47 316人次就诊，样本医院分布见表1。

2.2 样本基本信息

2.2.1 PSM前样本基本信息：研究纳入总样本量共47 316人次，其中原研组44 601人次，仿制组2 715人次，两组样本的基本信息见表2。结果显示，PSM匹配前，两组样本的年龄、CCI、手术级别、手术时长、联用静脉麻醉药种数、联用吸入麻醉药种数及总失血量的差异均有统计学意义(P<0.05)；两组样本科室分布中，外科、五官科和肿瘤科人次占比的差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.2.2 PSM后样本基本信息：经过PSM，成功匹配2 279对，匹配后两组样本的基本信息见表3。PSM后，两组样本的性别、年龄、CCI、手术级别分布、手术时长、联用静脉用麻醉药种数、联用吸入用麻醉药种数及总失血量的差异均无统计学意义(P>0.05)；两组样本科室分布中，仅五官科人次占比的差异有统计学意义(P<0.05)，其他关键指标组间均衡可比。

表1 样本医院分布情况Tab 1 Distribution of sample hospitals

表2 两组样本PSM前的基本信息比较Tab 2 Comparison of basic information between two groups before PSM

表3 两组样本PSM后的基本信息比较Tab 3 Comparison of basic information between two groups after PSM

2.3 医疗资源使用情况

本文主要关注的医疗资源使用指标为次均丙泊酚用量、次均丙泊酚费用、次均药品总费用和次均手术费。PSM后，两组医疗资源使用比较结果见表4。匹配前后，各变量的偏误比例均值分别为43.7%和2.8%；匹配后，各变量的偏误比例均值<10%，匹配效果可以接受。匹配后结果显示，仿制组和原研组的次均丙泊酚用量差值的差异有统计学意义(P<0.05)。原研组的次均丙泊酚费用、次均药品总费用及次均手术费明显低于仿制组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组样本医疗资源使用比较Tab 4 Comparison of utilization of medical resource between two groups

2.4 稳健性检验

PSM有不同的具体方法，在实际进行匹配时，究竟应使用哪种具体方法，比如匹配比、是否有放回，目前尚无明确指南。在实践中，一般建议尝试不同的匹配方法，然后比较其结果，如果不同方法的结果相似，则说明结果是稳健的[21]。因此，本研究采用卡钳内最近邻匹配1∶1有放回匹配和1∶4 匹配进行稳健性检验。1∶1有放回匹配共匹配成功2 711对，除次均药品总费用外，其余指标结果与表4一致，即原研组的次均丙泊酚用量、次均丙泊酚费用及次均手术费明显低于仿制组，差异均有统计学意义(P<0.05)；1∶4匹配后仿制组入组样本2 711人次，原研组入组样本10 833人次，结果与表4完全一致，即原研组的次均丙泊酚费用、次均丙泊酚用量、次均药品总费用及次均手术费明显低于仿制组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 其他匹配方法的匹配结果Tab 5 Results from different matching methods

根据上述分析，表5与表4的报告结果基本一致，说明本研究结论是稳健的，即原研组的次均丙泊酚费用、次均丙泊酚用量、次均药品总费用及次均手术费明显低于仿制组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

现有针对丙泊酚中/长链脂肪乳原研和仿制药的用量及医疗资源使用差异的研究十分有限。本研究通过医院病历系统数据，对手术患者应用原研和仿制丙泊酚中/长链脂肪乳注射液进行麻醉的医疗资源使用情况进行比较。

PSM是从对照组中选出与处理组倾向指数相近的个体进行匹配，以达到消除组间混杂因素的目的。本研究成功匹配样本量2 279对，匹配后两组样本除五官科人数占比外，其他临床基线资料组间均衡可比。在均衡协变量的前提下，分析原研组和仿制组样本次均丙泊酚用量、次均丙泊酚费用、次均药品总费用及次均手术费用的差异。

本研究结果显示，原研组样本的次均丙泊酚用量、次均丙泊酚费用、次均药品总费用及次均手术费明显低于仿制组，差异均有统计学意义(P<0.05)。另外，本文采用不同PSM方法对研究结果进行检验，结果显示本研究结果较为稳健。提示原研及仿制药存在临床疗效不完全一致的可能性，主要有以下两方面原因：(1)《中国人民共和国药典》中未给出“丙泊酚中/长链脂肪乳”的评价标准，“中/长链脂肪乳”的评价标准没有明确说明各类型中链三酰甘油的含量；(2)目前，丙泊酚中/长链脂肪乳的仿制药均未通过一致性评价，疗效可能存在差异。具体原因建议开展相关临床有效性研究获得。

PSM尽可能纳入所有可能的混杂因素，受数据的限制，无法消除潜在混杂因素的影响，存在一定的局限性。由于本研究未能获取到同家医院同时使用原研及仿制丙泊酚中/长链脂肪乳的数据，因此无法对医院变量进行控制，医院之间的差异可能对用量及费用产生影响。