软组织肉瘤临床特征分布的多中心研究*

曹毛毛，郑荣寿，王宁，贺宇彤，孙喜斌，杜灵彬，刘曙正，庹吉妤, 魏矿荣，曾红梅，张思维，李贺，杨之洵，陈万青

100021 北京，国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 癌症早诊早治办公室(曹毛毛、李贺、杨之洵、陈万青)，肿瘤登记办公室(郑荣寿、曾红梅、张思维)；100142 北京，北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 北京市肿瘤防治研究办公室，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室(王宁)；050011 石家庄，河北医科大学第四医院/河北省肿瘤医院 肿瘤研究所(贺宇彤)；450008 郑州，河南省肿瘤医院/郑州大学附属肿瘤医院 河南省肿瘤防治研究办公室(孙喜斌、刘曙正)；310004 杭州，中国科学院肿瘤与基础医学研究所/中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院(浙江省癌症中心) 肿瘤防治科(杜灵彬)；430079 武汉，湖北省肿瘤医院 肿瘤防治办公室(庹吉妤)；528400 广东 中山，中山市人民医院 肿瘤研究所(魏矿荣)

软组织肉瘤是一组来源于间叶组织、罕见的实体恶性肿瘤[1-3]。可发生于全身各个部位，通常发生于骨外的支持组织，包括肌肉、筋膜、神经、结缔组织、纤维组织和脂肪组织[4]。病理组织类型复杂多样，目前至少有70种组织学类型[5]，各亚型具有不同的分子遗传特征。软组织肉瘤的发病约占全部恶性肿瘤的2%[6]。目前，导致其发生的病因和发病机制尚不明确，有研究表明，电离辐射可能会增加患该病的风险，此外环境暴露如聚氯乙烯以及某些病毒感染(如human herpesvirus)也可能是该病的危险因素[7]。现今，国内关于软组织肉瘤的研究资料有限，无法全面反映软组织肉瘤的临床特征，难以准确对其诊断和治疗。因而，本研究基于不同医院收治的新发病例从不同角度描述软组织肉瘤的临床特征，为科学地制定有效防治决策提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2011年1月1日至2015年12月31日于北京市、河南省、河北省、湖北省、浙江省、广东省6个省市的15家二级以上医院收治且明确诊断为软组织肉瘤的患者为研究对象，其中三级医院14家，二级甲等综合性医院1家。入选标准：以病理为金标准，选取首次诊断且在此时间范围内就医的病例为研究对象。剔除标准：1)未在此时间段内就医且人口学资料不明确者；2)病历资料有误者(表1)。

表1 入选医院分布概况

Table 1. Information of Selected Hospitals

ProvinceName of hospitalClassificationNumber of subjectsBeijingBeijing Cancer HospitalLevel A Tertiary Cancer Hospital285Beijing Oriental HospitalLevel A Tertiary Hospital10Cancer Hospital Chinese Academy of Medical SciencesLevel A Tertiary Cancer Hospital218HebeiFourth Hospital of Hebei Medical UniversityLevel A Tertiary General Hospital873HenanThe Third Hospital Affiliated to Henan Univer-sity of Science and TechnologyTertiary General Hospital10Henan Cancer HospitalLevel A Tertiary Cancer Hospital782Luoyang Third People’s HospitalTertiary Hospital10Jiyuan People’s HospitalTertiary Hospital15HubeiHubei Cancer HospitalLevel A Tertiary Cancer Hospital194Wuhan Union HospitalLevel A Tertiary Hospital50Puai HospitalLevel A Tertiary Hospital5ZhejiangZhejiang Cancer HospitalLevel A Tertiary Cancer Hospital969GuangdongZhongshan People’s HospitalLevel A Tertiary General Hospital273Zhongshan Shalang HospitalLevel A Secondary General Hospital1Zhongshan Traditional Chinese Medicine Hospi-talLevel A Tertiary General Hospital (TCM Hospi-tal)17

1.2 研究方法

设计统一调查表以标准化收集患者的基本信息和临床信息，并由专业人员使用Epidata 3.0软件平行双录入，确保信息的准确性。

1.2.1 一般资料 收集并记录患者的人口统计学资料(性别、年龄等)、治疗方法、临床特征等一般资料。

1.2.2 恶性肿瘤资料 纳入患者的肿瘤信息，包含病理分期、软组织肉瘤发病部位以及组织病理学分型等情况，所有病例均按照《国际疾病分类》肿瘤学专辑第三版编码[8](表2)。

表2 软组织肉瘤病理类型ICD-O-3编码

Table 2. Histological Subtypes of Soft Tissue Sarcomas by ICD-O-3 Codes

Histological subtypeICD-O-3 codesSarcoma NOSM8800-8806, M8000-8004 located in C48.0-49.9Gastrointestinal stromal tumorM8936LeiomyosarcomaM8890-8896Endometrial stromal sarcomaM8930-8935LiposarcomaM8850-8858Malignant fibrous histiocytomaM8830AngiosarcomaM9120-9133, M9150 and M9170RhabdomyomaM8900-8920 and M8991FibrosarcomaM8810-8815Nerve sheath tumor and malignant peripheral nerve sheath tumorM9540-9571

(Table 2 continues on next page)

(Continued from previous page)

Histological subtypeICD-O-3 codesDermatofibrosarcomaM8832-8833Other specified soft tissue sarcoma Carcinosarcoma NOSM8980 Synovial sarcomaM9040-9043 Mixed tumor, malignant NOSM8940 Primitive neuroectodermal tumor NOSM9364 and M9473 Granular cell tumors and alveolar soft part sarcomaM9580-9581 Paragangliomas and glomus tumorsM8680-8711 Malignant mesenchynomaM8990 Malignant myoepitheliomaM8982 Clear cell sarcomaM9044 Kaposi sarcomaM9140 Rhabdoid tumorM8963 Extraskeletal osteosarcoma and chondrosarcomaM9180-9243 MyxosarcomaM8840 Malignant giant cell tumorsM9251

NOS:Not otherwise specified.

1.3 统计学方法

本研究采用R软件[9]进行描述性统计分析，计数资料以频数和相应百分比(%)表示。年龄为首诊时实足年龄，划分为18个年龄组(小于等于4岁组，5～84岁间以5岁为间隔共分成16个年龄组，以及大于等于85岁组)以描述患者的年龄分布。此外，年龄又划分为0～14岁、15～44岁、45～59岁、≥ 60岁四个年龄段以区分不同年龄段常见的病理类型。

2 结 果

2.1 一般资料

2011～2015年间共确诊软组织肉瘤患者3 712例，其中男性1 895例，女性1 817例，男女比接近1∶1。男性患者在2013年发病数量最多，为497例，女性患者在2014年发病数量最多，为503例(图1)。不同地区、年份收治的病例数如表3所示。

表3 2011～2015年不同地区软组织肉瘤新发病例概况

Table 3. Number of New Cases of Soft Tissue Sarcomas in Different Provinces from 2011 to 2015

SexYearProvinceBeijingHebeiHenanHubeiZhejiangGuangdongTotalMale201154458965923276201243556110872928520136210013838116434972014551041003811940456201556109324911520381Total2704134201414961551,895Female201136509057021272201250385688730269201354100127208124406201460160944310937503201543112303212624367Total2434603971084731361,817

图1 2011-2015年不同性别、不同年份软组织肉瘤发病数

Figure1.NewCasesofSoftTissueSarcomainDifferentGendersfrom2011to2015

2.2 病理组织学分型

软组织肉瘤病理组织学分型复杂多样，其中最常见的5种类型分别为胃肠道间质瘤(534例，14.39%)、软组织肉瘤(未特指)(521例，14.04%)、脂肪肉瘤(364例，9.81%)、纤维肉瘤(294例，7.92%)、滑膜肉瘤(228例，6.14%)，而最罕见的4种类型为粘液肉瘤(3例，0.08%)、卡波西肉瘤(2例，0.05%)、恶性巨细胞瘤(2例，0.05%)和恶性横纹肌样瘤(0例，0%)，其他类型详见表4。

表4 不同地区软组织肉瘤的病理类型分布

Table 4. Histological Subtypes of Soft Tissue Sarcomas in Different Provinces

Histological subtypeProvinceBeijingHebeiHenanHubeiZhejiangGuangdongTotal (%)Sarcoma NOS36(7.02)106(12.14)135(16.52)47(18.88)173(17.85)24(8.25)521(14.04)Gastrointestinal stromal tumor36(7.02)38(4.35)273(33.41)0(0.00)124(12.8)63(21.65)534(14.39)Leiomyosarcoma34(6.63)43(4.93)44(5.39)12(4.82)70(7.22)16(5.50)219(5.90)Endometrial stromal sarcoma16(3.12)61(6.99)23(2.82)0(0.00)65(6.71)11(3.78)176(4.74)Liposarcoma101(19.69)69(7.90)62(7.59)40(16.06)74(7.64)18(6.19)364(9.81)Malignant fibrous histiocytoma50(9.75)58(6.64)27(3.30)9(3.61)47(4.85)8(2.75)199(5.36)Angiosarcoma19(3.70)6(0.69)12(1.47)0(0.00)14(1.44)5(1.72)56(1.51)Rhabdomyoma14(2.73)23(2.63)15(1.84)14(5.62)24(2.48)5(1.72)95(2.56)Fibrosarcoma51(9.94)78(8.93)24(2.94)42(16.87)88(9.08)11(3.78)294(7.92)Nerve sheath tumor and malig-nant peripheral nerve sheath tumor21(4.09)7(0.80)21(2.57)11(4.42)17(1.75)8(2.75)85(2.29)Dermatofibrosarcoma62(12.09)7(0.80)11(1.35)6(2.41)70(7.22)16(5.50)172(4.63)Other specified soft tissue sarco-ma Carcinosarcoma NOS11(2.14)35(4.01)24(2.94)0(0.00)58(5.99)15(5.15)143(3.85) Synovial sarcoma18(3.51)68(7.79)40(4.90)52(20.88)36(3.72)14(4.81)228(6.14) Mixed tumor, malignant NOS0(0.00)67(7.67)0(0.00)0(0.00)7(0.72)0(0.00)74(1.99) Primitive neuroectodermal tumor NOS12(2.34)12(1.37)5(0.61)0(0.00)14(1.44)3(1.03)46(1.24) Granular cell tumors and alve-olar soft part sarcoma2(0.39)14(1.60)8(0.98)0(0.00)2(0.21)2(0.69)28(0.75) Paragangliomas and glomus tumors1(0.19)9(1.03)2(0.24)0(0.00)2(0.21)0(0.00)14(0.38) Malignant mesenchynoma2(0.39)19(2.18)1(0.12)0(0.00)12(1.24)1(0.34)35(0.94) Malignant myoepithelioma0(0.00)0(0.00)1(0.12)2(0.8)5(0.52)0(0.00)8(0.22) Clear cell sarcoma6(1.17)0(0.00)6(0.73)4(1.61)6(0.62)1(0.34)23(0.62) Kaposi sarcoma1(0.19)0(0.00)0(0.00)0(0.00)1(0.10)0(0.00)2(0.05) Rhabdoid tumor0(0.00)0(0.00)0(0.00)0(0.00)0(0.00)0(0.00)0(0.00) Extraskeletal osteosarcoma and chondrosarcoma20(3.9)36(4.12)35(4.28)2(0.80)46(4.75)29(9.97)168(4.53) Myxosarcoma0(0.00)2(0.23)1(0.12)0(0.00)0(0.00)0(0.00)3(0.08) Malignant giant cell tumors0(0.00)1(0.11)1(0.12)0(0.00)0(0.00)0(0.00)2(0.05)Unknown0(0.00)0(0.00)19(2.33)0(0.00)0(0.00)0(0.00)19(0.51)Others0(0.00)114(13.06)27(3.30)8(3.21)14(1.44)41(14.09)204(5.50)All subtypes513(100)873(100)817(100)249(100)969(100)291(100)3,712(100)

NOS: Not otherwise specified.

2.3 软组织肉瘤发病部位分布

软组织肉瘤可发生于全身各个部位，最常见的发病部位为结缔组织和软组织，如头部、四肢和盆腔等，共1 130例(30.44%)，其次为消化器官，共626例(16.86%)，364例(9.81%)发生于女性生殖系统，296例(7.97%)发生于腹膜。在女性生殖系统的发病数(364例)大于在男性生殖系统的发病数(19例)。在外周神经和自主神经系统以及甲状腺和其他内分泌腺的发病数相对较少(表5)。

2.4 软组织肉瘤发病年龄特征分布

软组织肉瘤可发生于各个年龄段。14岁以下和70岁以上人群发病数较少，中老年(老年人口为≥60岁[10])发病数较多(图2)。总体而言，软组织肉瘤在0～50岁前发病数较少，50岁后开始明显增加，55～59岁年龄组发病数最高，随后开始下降(图2)。男女性发病趋势与总体变化基本相同，但女性(55～59岁，13.54%)高发年龄略低于男性(60～64岁，12.98%，图3)。将病理类型按照不同年龄段人群分组后发现，不同年龄段最常见的病理类型不同。0～14岁和15～44岁年龄组最常见的病理类型依次是恶性横纹肌肉瘤(20例)和软组织肉瘤未特指(133例)，45～59岁和≥60岁年龄组最常见的病理类型均为胃肠道间质性肉瘤(分别为216例和269例)，见表6。

表5 软组织肉瘤发病部位分布

Table 5. Primary Sites of Soft Tissue Sarcomas

Primary siteICD-O-3 codeProvinceBeijingHebeiHenanHubeiZhejiangGuangdongTotal(%)Lip, oral cavity and pharynxC00-C142(0.39)74(8.48)9(1.03)0(0.00)7(0.72)1(0.34)93(2.51)Digestive organsC15-C2642(8.19)94(10.77)265(30.42)0(0.00)163(16.82)62(21.31)626(16.86)Respiratory system andintrathoracic organsC30-C3912(2.34)102(11.68)23(2.64)4(1.59)60(6.19)29(9.97)230(6.20)SkinC4454(10.53)14(1.60)17(1.95)0(0.00)45(4.64)17(5.84)147(3.96)Peripheral nerve and autonomic nerve systemC472(0.39)0(0.00)4(0.46)0(0.00)0(0.00)3(1.03)9(0.24)Retroperitoneum and peritoneumC4833(6.43)68(7.79)72(8.27)3(1.19)69(7.12)51(17.53)296(7.97)Connective, subcu-taneous and other soft tissuesC49266(51.85)157(17.98)126(14.47)242(96.03)274(28.28)65(22.34)1,130(30.44)BreastC505(0.97)9(1.03)8(0.92)0(0.00)4(0.41)1(0.34)27(0.73)Female genital or-gansC51-5844(8.58)113(12.94)62(7.12)0(0.00)126(13.00)19(6.53)364(9.81)Male genital organsC60-635(0.97)5(0.57)6(0.69)0(0.00)3(0.31)0(0.00)19(0.51)Urinary tractC64-686(1.17)13(1.49)13(1.49)0(0.00)1(0.10)0(0.00)33(0.89)Eye, brain and oth-er parts of the cen-tral nervous systemC69-729(1.75)8(0.92)14(1.61)0(0.00)5(0.52)2(0.69)38(1.02)Thyroid and other endocrine glandsC73-750(0.00)6(0.69)2(0.23)0(0.00)2(0.21)0(0.00)10(0.27)Unknown0(0.00)0(0.00)2(0.23)0(0.00)0(0.00)2(0.69)4(0.11)Others33(6.43)210(24.05)194(22.27)0(0.00)210(21.67)39(13.4)686(18.48)Total 513(100)873(100)817(93.8)252(100)969(100)291(100)3,712(100)

表6 不同年龄段软组织肉瘤病理类型分布

Table 6. Histological Subtypes of Soft Tissue Sarcomas in Different Age Groups

Histological subtype0-1415-4445-59≥60TotalSarcoma NOS13(14.13)133(12.69)152(11.60)223(17.67)521(14.04)Gastrointestinal stromal tumor0(0.00)49(4.68)216(16.49)269(21.32)534(14.39)Leiomyosarcoma0(0.00)51(4.87)102(7.79)66(5.23)219(5.90)

(Table 6 continues on next page)

(Continued from previous page)

Histological subtype0～1415～4445～59≥60TotalEndometrial stromal sarcoma0(0.00)49(4.68)86(6.56)41(3.25)176(4.74)Liposarcoma0(0.00)97(9.26)139(10.61)128(10.14)364(9.81)Malignant fibrous histiocytoma3(3.26)40(3.82)66(5.04)90(7.13)199(5.36)Angiosarcoma1(1.09)13(1.24)18(1.37)24(1.90)56(1.51)Rhabdomyoma20(21.74)38(3.63)19(1.45)18(1.43)95(2.56)Fibrosarcoma2(2.17)95(9.06)106(8.09)91(7.21)294(7.92)Nerve sheath tumor and malignant peripheral nerve sheath tumor3(3.26)20(1.91)34(2.60)28(2.22)85(2.29)Dermatofibrosarcoma2(2.17)102(9.73)54(4.12)14(1.11)172(4.63)Other specified soft tissue sarcoma Carcinosarcoma NOS1(1.09)6(0.57)67(5.11)69(5.47)143(3.85) Synovial sarcoma11(11.96)120(11.45)74(5.65)23(1.82)228(6.14) Mixed tumor, malignant NOS1(1.09)32(3.05)25(1.91)16(1.27)74(1.99) Primitive neuroectodermal tumor NOS7(7.61)24(2.29)9(0.69)6(0.48)46(1.24) Granular cell tumors and alveolar soft part sarcoma1(1.09)12(1.15)8(0.61)7(0.55)28(0.75) Paragangliomas and glomus tumors0(0.00)6(0.57)2(0.15)6(0.48)14(0.38) Malignant mesenchynoma2(2.17)8(0.76)13(0.99)12(0.95)35(0.94) Malignant myoepithelioma0(0.00)1(0.10)5(0.38)2(0.16)8(0.22) Clear cell sarcoma0(0.00)13(1.24)6(0.46)4(0.32)23(0.62) Kaposi sarcoma0(0.00)0(0.00)0(0.00)2(0.16)2(0.05) Rhabdoid tumor0(0.00)0(0.00)0(0.00)0(0.00)0(0.00) Extraskeletal osteosarcoma and chondrosarcoma17(18.48)85(8.11)37(2.82)29(2.30)168(4.53) Myxosarcoma0(0.00)1(0.10)0(0.00)2(0.16)3(0.08) Malignant giant cell tumors0(0.00)1(0.10)0(0.00)1(0.08)2(0.05)Unkonwn1(1.09)4(0.38)7(0.53)7(0.55)19(0.51)Others7(7.61)48(4.58)65(4.96)84(6.66)204(5.50)Total92(100)1,048(100)1310(100)1262(100)3,712(100)

NOS: Not otherwise specified

图2 不同年龄组软组织肉瘤发病分布

Figure2.NewCasesofSoftTissueSarcomasinDifferentAgeGroups

图3 男女性软组织肉瘤发病年龄分布

Figure3.NewCasesofSoftTissueSarcomasin18AgeGroupsbySex

2.5 治疗方式分布

纳入分析的3 712例病例中剔除治疗方式不明确的病例后，共2 929例。最常见的治疗方式为手术治疗，共2 511例。其次是化疗和放疗，分别有806例和375例。选择靶向治疗和生物治疗的患者数量较少，依次有107例和12例(表7)。

表7 不同地区不同治疗方式分布

Table 7. Therapeutics of Soft Tissue Sarcomas in Different Provinces

Therapy ProvinceBeijingHebeiHenanHubeiZhejiangGuangdongTotalSurgeryNo5327158259065418Yes4501406332218711962,511ChemotherapyNo4161175472166531742,123Yes87502443030887806RadiotherapyNo4901227332307432362,554Yes1345581621825375Targeted therapyNo4891677692469172342,822Yes1402204427107BiotherapyNo5011657892469582582,917Yes22203312

3 讨 论

本研究通过汇集多家医院、不同年份的软组织肉瘤新发病例，并针对不同性别、不同年龄别人群发病特征、不同治疗方式等多个角度对比分析软组织肉瘤的临床特征，为软组织肉瘤的防控策略提供重要基础信息。

本研究结果显示，软组织肉瘤最常见的五种病理组织学类型依次是胃肠道间质瘤、软组织肉瘤(未特指)、脂肪肉瘤、纤维肉瘤和滑膜肉瘤。日本大阪以人群为基础的肿瘤登记数据显示，未特指、平滑肌肉瘤(包含消化器官)、平滑肌肉瘤(不包含消化器官)、脂肪肉瘤、恶性横纹肌肉瘤在软组织肉瘤的病理类型中较为常见[8]。Dugandzija等[11]通过对比多项研究发现，软组织肉瘤(未特指)、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、恶性横纹肌肉瘤、纤维肉瘤是软组织肉瘤最常见的五种类型。而我国台湾地区研究结果表明，多形性未分化肉瘤、脂肪肉瘤、软组织肉瘤(未特指)、平滑肌肉瘤、血管肉瘤居多[12]。可见不同地区软组织肉瘤的病理类型分布并不相同，但原因尚未明确。而确定不同病理分型也是有效治疗软组织肉瘤的关键，未来应加强软组织肉瘤临床研究的投入和发展。此外，我们对不同年龄段常见的病理类型分布进行了进一步分析，发现胃肠道间质瘤(胃肠道最常见的间叶源性肿瘤[13])是高年龄组(45～59岁和≥60岁)人群最常见的病理类型，这与国际研究一致[14-15]。基于人群数据显示，其平均发病年龄为66～69岁[16-17]，多数患者为女性[18]。而横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、尤文肉瘤和骨肉瘤好发于青少年人群[19]，这与本研究结果相同。

年龄在软组织肉瘤的发生发展中扮演着重要的角色，不仅影响软组织肉瘤的病理类型分布，而且还是软组织肉瘤的重要预后因素[20-21]。本研究数据虽然仅来源于医院，但仍然是目前国内可获得的关于软组织肉瘤最好的数据。结果显示，软组织肉瘤的发病高峰年龄为55～59岁。与澳大利亚一项基于人群的研究结果相同，该研究表明软组织肉瘤的发病高峰在55～60岁(不包含60岁) 年龄组，同时指出0～5岁是儿童组的发病高峰[22]，且总体发病趋势与本研究基本相同，均是从50岁开始发病率明显增加，至55～59岁达到发病高峰。而相比于Bhatt等[23]的研究，本研究人群的发病高峰年龄提早了20岁。不同人群、种族，其高发年龄组不同可能与接触的危险因素不相同有关。不同性别相比，男女性软组织肉瘤发病高峰年龄并不相同，男性发病高峰为60～64岁年龄组，女性发病高峰为55～59岁年龄组，男性发病高峰年龄比女性平均延迟5～10岁。与1993～2013年北京市软组织肉瘤发病状况相比(男性发病高峰年龄为80～84岁组，女性为70～74岁组)[4]，本研究男女性发病高峰年龄明显偏低。这种差异主要与收集的人群来源不同有关。其次，本研究只提供了不同地区软组织肉瘤的发病数，而缺乏发病率数据，对比时也可能会造成偏移。

本研究基于多家三级甲等医院，长期动态收集软组织肉瘤新发病例，样本量较大，具有一定的说服力。因相关临床信息收集及时，做到了尽量减少偏倚。但本研究尚有不足。其一，本研究是以医院为基础的罕见病研究，不能计算软组织肉瘤的发病率，难以比较2011～2015年间不同年份软组织肉瘤的发病趋势。其二，本研究没有纳入患者的TNM分期、肉瘤大小和患者的结局信息等数据，不能为研究软组织肉瘤的预后提供相关信息。

综上所述，胃肠道间质瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤等均是软组织肉瘤常见的病理类型，好发于不同年龄层。男性软组织肉瘤的发病数稍高于女性，且发病高峰年龄较女性高。软组织肉瘤的治疗方式复杂多样，未来应将重点着落于软组织肉瘤治疗规范的制定。

作者声明：本文全部作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；并承诺论文中涉及的原始图片、数据资料等已按照有关规定保存，可接受核查。

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统的学术不端检测。

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

文章版权：本文出版前已与全体作者签署了论文授权书等协议。