102例胰腺实性-假乳头瘤临床与病理学特征分析

2019-12-30 01:37马淑颖徐程吴靓
中国现代医生 2019年30期
关键词:免疫组织化学临床特征病理学

马淑颖 徐程 吴靓

[摘要] 目的 探讨胰腺实性-假乳头瘤(solid pseudopapillary neoplasm,SPN)的临床及病理学特征。 方法 回顾分析南京医科大学第一附属医院2014年6月~2018年7月共102例SPN的临床资料、病理学特征及随访结果。 结果102例SPN中86例为女性(84.3%),16例为男性(15.7%),平均年龄(34.96±12.76)岁。镜下肿瘤主要由实性巢片状区及假乳头状区构成,常伴有退行性改变。绝大多数SPN均阳性表达α-AT、Vimentin、CD10等免疫标记;几乎不表达CgA;β-Catenin和CD99的表达具有特征性。除1例老年女性外,其余患者在随访期间均存活,且未出现复发或新发转移。 结论SPN是一种好发于年轻女性的较少见的低度恶性肿瘤,病理诊断上需与假性囊肿、神经内分泌肿瘤及腺泡细胞癌鉴别。绝大多数SPN患者经手术完整切除肿瘤后预后良好。

[关键词] 胰腺实性-假乳头瘤;临床特征;病理学;免疫组织化学

[中图分类号] R735.9          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701(2019)30-0126-05

Analysis of clinical and pathological features of 102 cases of pancreaticsolid pseudopapillary neoplasm

MA Shuying   XU Cheng   WU Jing   CHEN Tianyu   PAN Beijing

Department of Pathology, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing   210029, China

[Abstract] Objective To investigate the clinical and pathological features of solid pseudopapillary neoplasm(SPN). Methods The clinical data, pathological features and follow-up results of 102 SPN patients from the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University from June 2014 to July 2018 were retrospectively analyzed. Results Of the 102 SPNs, 86 were female(84.3%) and 16 were male(15.7%), with an average age of(34.96±12.76) years old. Microscopic tumors were mainly composed of solid nested areas and pseudo-papillary areas, often accompanied by degenerative changes. Most SPNs positively expressed immunological markers such as α-AT, Vimentin, and CD10, and almost has no expression of CgA. The expression of β-Catenin and CD99 was characteristic. Except for one elderly woman, the remaining patients survived during follow-up and there was no recurrence or new metastasis. Conclusion SPN is a rare and low-malignant tumor that occurs in young women. The pathological diagnosis needs to be differentiated from pseudocyst, neuroendocrine tumor and acinar cell carcinoma. The vast majority of SPN patients have a good prognosis after surgically complete tumor resection.

[Key words] Pancreatic solid pseudopapillary neoplasm; Clinical features; Pathology; Immunohistochemistry

胰腺實性-假乳头瘤(solid pseudopapillary neoplasm,SPN)是一种主要发生于年轻女性的低度恶性肿瘤,较少见,约占胰腺肿瘤的1%~2%[1]。它由Frantz于1959年首次报道[2],曾经使用过多种命名,包括实性乳头状肿瘤(solid pseudopapillary tumor)、乳头状-囊性肿瘤、实性及乳头状上皮性肿瘤及Frantz瘤,WHO(1996)将该肿瘤统一命名为实性假乳头状肿瘤,被绝大多数学者认可。WHO(2000)胰腺肿瘤分类将SPN分为具有交界性恶性潜能的实性假乳头状肿瘤和实性假乳头状癌。WHO(2010)将SPN定义为低度恶性的上皮性肿瘤,直接将SPN归入恶性肿瘤范畴,ICD-O编码 8452/3。由于影像学检查的广泛应用,近年来SPN的发病率有上升趋势,但其组织起源及发病机制至今未有定论。我们回顾性分析了南京医科大学第一附属医院2014年6月~2018年7月共102例经手术切除且病理证实为胰腺实性-假乳头瘤的患者,描述其基本资料、临床表现、影像学特征、手术情况、病理学表现、随访结果,并结合文献讨论其临床病理特征、诊断和鉴别诊断以及可能的组织起源和发病机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年6月~2018年7月南京医科大学第一附属医院经手术切除且病理证实为胰腺实性-假乳头瘤并具有完整临床资料的患者共102例,由两名经验丰富的病理医师复查切片。102例胰腺SPN中,女86例(84.3%),男16例(15.7%),诊断时患者年龄9~83岁,平均(34.96±12.76)岁。其中36例术前有临床症状(35.3%),腹痛(24例,23.5%)最常见,其次是腹胀不适(8例,7.8%),其他症状包括腰背痛、胸部不适等。其余66例无明显临床症状,于影像学检查时发现胰腺占位而就诊。此外,其中4例患者术前经细针穿刺活检病理确诊。

1.2 方法

1.2.1 影像学检查方法  所有102例SPN患者术前均行影像学检查,包括超声、CT、MRI检查。其中42例行超声检查,82例行CT检查,24例行MRI检查。常规影像学检查并记录肿块部位、大小、数目、性质、形态、边界、内部密度、血供情况、与周围组织关系、增强后肿块内部有无强化等。

1.2.2 肿瘤标志物检测方法  有68例SPN患者术前行血清肿瘤标志物检测,包括AFP(参考值<20.00 ng/mL)、CEA(参考值<4.70 ng/mL)、CA125(参考值<35.00 U/mL)、CA199(参考值<39.00 U/mL)、CA724(参考值<6.90 U/mL)、CYFRA21-1(参考值<3.30 ng/mL)、NSE(参考值<16.30 ng/mL)。

1.2.3 病理检查方法  手术切除标本均经细致大体检查并记录肿块数目、部位、大小、色泽、形状、质地、边界和其他表面特征以及切面情况等,取材后经10%中性福尔马林固定,常规石蜡包埋,4 μm厚连续切片,行HE染色,光镜观察。免疫组化采用EnVision法,操作步骤按照试剂盒说明书进行,石蜡切片脱蜡水化后高压修复15 min滴加一抗,置4℃冰箱孵育过夜,PBS冲洗后加二抗,室温孵育20 min,DAB显色3~5 min,HE对比染色,分化,脱水,透明并固封,光镜观察。抗体α-AT、Vimentin、PR、CD10、CyclinD1、CD56、CK(pan)、Syn、CgA、NSE、β-Catenin、CD99、Ki-67试剂购自福州迈新生物技术开发有限公司。

1.3 結果判定

根据免疫组化染色结果,抗体可在细胞膜、细胞质或细胞核着色,呈棕黄色颗粒状着色为阳性。每张切片任选10个高倍视野,计数阳性肿瘤细胞数及肿瘤细胞总数,得出阳性肿瘤细胞百分率,无阳性肿瘤细胞为阴性(-),>10%为阳性(+),并可分为局灶阳性和弥漫阳性[3]。其中Ki-67增殖指数以阳性肿瘤细胞的百分率表示。

1.4观察指标

(1)辅助检查:包括影像学检查、肿瘤标志物检测;(2)手术情况:包括手术方式、肿块部位;(3)病理检查:包括大体检查、光镜检查、免疫组化;(4)随访结果。

1.5 随访

采用电话随访患者的方法,以患者手术后第1天为随访起始点,以各种原因死亡为随访终止点,截止随访日期为2019年1月底。

2 结果

2.1 辅助检查

2.1.1 影像学检查  所有102例SPN患者术前均行影像学检查,包括超声、CT、MRI检查。其中48例(47.1%)术前考虑胰腺SPN,20例(19.6%)考虑为囊腺瘤、胰腺癌、神经内分泌肿瘤、肉瘤、假性囊肿、胰腺炎等。超声显示胰腺内实质性团块,内部回声不均匀,可有钙化灶,边界尚清(图1A)。CT平扫示胰腺内类圆形稍低密度影,其内密度欠均匀,病灶边缘见点状或环形钙化灶,界尚清,增强后病灶实性成分不均匀强化(图1B)。MRI检查显示胰腺内类圆形囊实性占位,与胰管不相通,呈长T1长T2信号,边界尚清,其内信号不均匀,增强扫描可见实性成分强化(图1C)。

2.1.2 肿瘤标志物检测  共有68例SPN患者术前行血清肿瘤标志物检测,结果提示26例SPN血清肿瘤标志物异常。其中NSE升高者39.1%(18/46),范围17.54~>370 ng/mL;CA125升高者7.5%(4/53),范围36.80~64.90 U/mL;CYFRA21-1升高者4.4%(2/45),范围3.75~4.44 ng/mL;CA724升高者4.4%(2/45),范围8.54~22.44 U/mL;CEA升高者3.0%(2/66),范围6.52~7.52 ng/mL;AFP、CA199均未见异常。

2.2 手术情况

2.2.1 手术方式  102例患者均行手术切除治疗,9例行胰腺肿瘤局部切除术,22例行中段胰腺切除术,24例行胰十二指肠切除术,25例行保留脾脏的胰体尾切除术,21例行胰体尾加脾脏切除术,1例行全胰切除术。

2.2.2 肿块部位  102例患者中35例(34.3%)肿瘤位于胰头部,2例(2.0%)位于胰腺头颈交界,6例(5.9%)位于胰腺颈部,6例(5.9%)位于胰腺颈体交界,15例(14.7%)位于胰体部,26例(25.5%)位于胰腺体尾交界,12例(11.8%)位于胰尾部。

2.3 病理检查

2.3.1 大体检查  大体上,SPN为较大、圆形、实质性肿物,多有包膜且与周围胰腺组织分界清楚。肿瘤切面呈黄褐色至红褐色,多较软,可见出血、坏死和囊性区域。各区域所占的比例在不同肿瘤中差异较大。本组SPN中肿瘤最大径范围1~16.5 cm,平均(5.09±2.93)cm。102例SPN均为单发,其中45例为实性(44.1%),13例为囊性(12.7%),44例为囊实性(43.1%),实性、囊性和囊实性肿瘤的平均大小分别为直径(3.46±1.27)cm、(7.38±3.10)cm和(6.08±3.24)cm。其中18例SPN肉眼可见出血、坏死。

2.3.2 光镜检查  102例SPN中37例镜下可见肿瘤侵及周围胰腺实质,11例浸润胰腺周围脂肪组织。2例SPN侵犯胰腺周围器官,包括1例累及副脾,1例累及脾脏被膜。分别在7例SPN中发现神经侵犯,1例有淋巴结转移。2例SPN在发现时已发生肝脏转移并经病理证实,还有1例术中发现网膜多发转移。102例SPN中有2例同时伴有胰腺导管上皮不典型增生,分别伴PanIN(胰腺导管上皮内瘤变)-1和PanIN-2。所有患者肿瘤组织学表现相似,肿瘤主要由形态较一致的黏附性差的肿瘤细胞形成的实性巢片状区及假乳头状区构成。假乳头状区表现为特征性的分支状乳头,含纤维血管轴心,乳头表面被覆数层肿瘤细胞(封三图9A)。其间质常有不同程度的透明变、黏液变。常伴有出血、囊性变、胆固醇结晶的异物巨细胞反应、泡沫细胞、钙化灶甚至骨化等退行性改变(封三图9B、C)。肿瘤细胞胞质嗜酸或空泡状,胞核圆形或卵圆形,染色质细腻,常有核沟或凹陷,核分裂罕见。本组SPN其中1例镜下整个肿块90%以上均为钙化、骨化物及大片坏死、出血区,其内可见多量胆固醇结晶及异物巨细胞反应,局灶可见泡沫细胞。仅在坏死、出血周边可见极少量实性肿瘤细胞巢,有些区域有近似假乳头样的结构,可见坏死退变的假乳头伪影,后经免疫组化证实为胰腺实性-假乳头瘤,查阅相关文献也有类似的病例报道[4,5]。

2.3.3 免疫组化  绝大多数SPN均阳性表达α-AT(79/79,100%)、Vimentin(72/73,98.6%)、PR(76/91,83.5%)、CD10(90/94,95.7%)、CyclinD1(32/34,94.1%)、CD56(89/96,92.7%);CK(pan)、Syn、NSE的表达情况不一,其中CK(pan)弥漫阳性者52.5%、局灶阳性者10%、阴性者37.5%,Syn47.5%呈弥漫阳性、28.3%局灶阳性、24.2%呈阴性,NSE阳性者占31.0%、阴性者占69.0%;肿瘤几乎不表达CgA,90例SPN中仅2例呈局灶阳性(2.2%);SPN免疫组化中β-Catenin和CD99的表达具有特征性,其中β-Catenin在所有病例中均呈弥漫强阳性(93/93),且定位表现出明显特异性,即在细胞核和细胞质表达,而细胞膜均为阴性,与周围正常胰腺组织的弥漫性细胞膜阳性形成鲜明对比。在39例SPN中有19例CD99呈阳性(48.7%),且其表達呈特征性的细胞核旁点状阳性;99例SPN中除2例Ki-67指数为10%,其余均<5%(封三图10)。

2.4随访结果

术后随访6~56个月,除1例诊断时83岁的老年女性已死亡,其余患者均存活。除2例SPN在发现时已发生肝脏转移,其余SPN患者在随访期间均未出现复发或新发转移。

3讨论

胰腺实性-假乳头状瘤较为少见,本组SPN发病率约占我院同期胰腺肿瘤的3.5%,稍高于文献报道。2016年国内也有文献报道SPN约占该医院胰腺肿瘤的6.5%[6]。该肿瘤好发于年轻女性,男性少见。102例SPN中84.3%为女性,男性患者占15.7%。诊断时患者平均年龄(34.96±12.76)岁,与国内其他报道相似[7-9]。SPN通常在常规体检或因其他疾病进行影像学检查时发现,少数可因出现腹部不适、早饱、恶心、呕吐或腹痛等症状而就诊。本组102例SPN中36例有临床症状(35.3%),其中腹痛(24例,23.5%)最常见,其余66例无明显临床症状。SPN可见于胰腺的任何部位,本组病例中34.3%的肿瘤位于胰头部,2.0%位于胰腺头颈交界,5.9%位于胰腺颈部,5.9%位于胰腺颈体交界,14.7%位于胰体部,25.5%位于胰腺体尾交界,11.8%位于胰尾部。

影像学检查,包括超声[10]、CT、MRI是术前诊断胰腺SPN的主要手段。借助影像学检查,部分病例可以在手术前考虑到该肿瘤的可能性,本组102例SPN中47.1%术前影像学诊断考虑为胰腺SPN,但是仍有19.6%的病例术前临床及影像学上与胰腺的囊腺瘤、胰腺癌、神经内分泌肿瘤、肉瘤、假性囊肿、胰腺炎等难以区别。目前临床常用的肿瘤标志物包括AFP、CEA、CA199、CA724、CYFRA21-1、NSE等,其中39.1%的SPN患者血NSE升高,血CA125、CYFRA21-1、CA724、CEA等仅在个别病例中有升高,其余42例未发现血肿瘤标志物异常,提示血肿瘤标志物检测对该病的术前诊断作用较有限。另有4例患者术前经细针穿刺活检病理确诊为SPN,对术前手术方式的选择具有重要帮助。

胰腺SPN主要需与胰腺假性囊肿、神经内分泌肿瘤及腺泡细胞癌鉴别。大的完全囊性的SPN在影像学和大体上可能与假性囊肿相似。然而假性囊肿往往与胰腺炎病史有关,且其囊液中淀粉酶含量高,镜下胰腺假性囊肿内壁无上皮细胞被覆。胰腺SPN与神经内分泌肿瘤的鉴别更为困难,两者镜下表现有时甚为相似。我院2014年6月~2018年7月的胰腺手术标本中,光镜下初步诊断为神经内分泌肿瘤,经免疫组化证实为SPN的有5例;光镜诊断考虑为SPN,后免疫组化诊断为神经内分泌肿瘤的有3例。我们经总结发现,神经内分泌肿瘤一般没有SPN中的退行性改变,如泡沫细胞反应、胆固醇结晶等。此外,神经内分泌肿瘤的细胞核染色质呈特征性的点状,即所谓的“椒盐”或“胡椒”样的核。与此不同,SPN的细胞核染色质细腻,常有核沟或凹陷。两种肿瘤Syn和CD56免疫组化染色均可呈阳性,但SPN的CgA几乎均为阴性,而Vimentin呈弥漫强阳性且β-Catenin呈特征性的核阳性、CD99呈核旁点状阳性,可据此与神经内分泌肿瘤相区别。SPN还需与腺泡细胞癌鉴别。SPN常见于年轻女性,而腺泡细胞癌在老年男性中更为常见。腺泡细胞癌是一种实体性肿瘤,其特征是细胞胞浆呈嗜酸性颗粒状,细胞核圆形至椭圆形,有明显的单个核仁。此外,腺泡细胞癌中胰蛋白酶、脂肪酶及糜蛋白酶免疫组化染色呈阳性,对诊断具有重要价值。

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