缺血性脑卒中脑微出血的危险因素及阿托伐他汀钙的治疗效果*

杜卫，李靖宇，王翠，李霞，王玉玲，王田，刘辉**

(1.解放军第967医院 神经内科，辽宁 大连 116021；2.大连市中心医院 神经内科，辽宁 大连 116021)

脑微出血(cerebral microbleedings，CMBs)是广泛存在于缺血性脑血管疾病及脑出血患者中，主要临床表现为由于脑内微小血管病变而引发的微小量出血的一种脑实质损害疾病，CMBs患者再发生脑卒中的风险显著增加[1]。对影响缺血性脑卒中患者并发CMBs的危险因素进行分析，有助于对患者的早期治疗及提高其预后生活质量，目前缺血性脑卒中并发CMBs患者的治疗以改善血液循环、抗血小板聚集为主[2-3]。研究表明，采用他汀类药物治疗缺血性脑卒中有降脂、稳定大动脉粥样硬化斑块、神经保护的作用[4]，但临床对他汀类药物治疗是否会增加缺血性脑卒中并发CMBs风险的研究较少。本研究通过探讨影响缺血性脑卒中并发CMBs的危险因素，同时观察阿托伐他汀钙对缺血性脑卒中并发CMBs的治疗效果，为缺血性脑卒中并发CMBs的预防及治疗提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年10月-2018年12月收治的缺血性脑卒中患者1 064例，所有患者均符合“中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010”[5]关于缺血性脑卒中的诊断标准，患者均经过头部MRI检查确诊。所有患者在核磁共振SWI序列序列上有同时具备以下变化：(1)圆形或类圆形的边界清楚、均质的低信号灶，(2)直径2～10 mm，(3)病灶为脑实质围绕，(4)病灶相应部位的T1、T2序列上无高信号。排除凝血功能障碍、出血性脑卒中、医源性卒中患者，排除肝肾等重要器官损伤、脑肿瘤后卒中患者。受试患者或家属均知情，签署知情通知书。根据磁共振SWI序列上有无并发CMBs，将患者分为无CMBs组(n=656)及并发CMBs组(n=408)，并发CMBs组患者男228例、女180例，无CMBs组患者男383例、女273例。根据阿托伐他汀钙治疗剂量，将408例并发CMBs患者分为40 mg组和≤20 mg组，每组204例；40 mg组患者中男106例、女98例，年龄50～82岁、平均(66.96±6.94)岁；≤20 mg组患者，男104例、女100例，年龄55～86岁、平均(69.94±6.93)岁，2组患者性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

所有患者入院后签署知情同意书后即入组，入组第2天即抽血，随诊6个月后约定时间抽血；均给予抗血小板聚集、改善脑血液循环、保护神经功能等治疗，高血压、糖尿病患者给与相应的降压、降糖治疗；408例并发CMBs患者加用阿托伐他汀钙片≤20 mg/次或40 mg/次(辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408，20 mg/片)进行治疗，1次/d，连续治疗6个月。

1.3 观察指标

(1) 比较治疗前无CMBs组及并发CMBs组患者年龄、性别、饮酒、吸烟、糖尿病、高血压、冠心病及血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、尿酸(uric acid，UA)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)，(2)对单因素分析有差异的指标采用多因素Logistic回归分析缺血性脑卒中并发CMBs的危险因素，(3)比较2个剂量组患者治疗前、治疗6个月时的血清TC、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)及C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，同期行头颅磁共振SWI序列检查，阅片后记录患者CMBs灶数目变化。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 缺血性脑卒中患者发生CMBs的单因素分析

单因素分析结果显示，年龄、TC、HDL、Hcy、吸烟、饮酒、肥胖、高血压、UA高是缺血性脑卒中患者发生CMBs的影响因素，2组患者比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表1。

表1 缺血性脑卒中患者发生CMBs的单因素分析Tab.1 Univariate analysis of CMBs in patients with ischemic stroke

2.2 缺血性脑卒中患者发生CMBs的多因素分析

Logistic分析结果显示，年龄大、高血压、肥胖、UA高是缺血性脑卒中患者发生CMBs的独立危险因素，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 缺血性脑卒中患者发生CMBs的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of CMBs in patients with ischemic stroke

2.3 血清TC、LDL-C、CRP、TNF-α、IL-6水平及CMBs病灶数

治疗前，2个阿托伐他汀钙剂量组患者血清TC、LDL-C水平及CMBs灶数目比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月时，2组患者血清TC及LDL-C水平较治疗前显著降低(P<0.05)，40 mg组显著低于≤20 mg组，差异有统计学意义(P<0.01)；2组患者CMBs灶数目比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗前，2个阿托伐他汀钙剂量组患者血清CRP、TNF-α及IL-6水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月时，2组患者血清CRP、TNF-α及IL-6水平较治疗前显著降低(P<0.05)，40 mg组显著低于≤20 mg组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

3 讨论

CMBs是一种临床较常见的脑血管疾病，其病理改变主要为患者体内的微小血管破裂、渗血；在部分患者可见细小动脉透明样变性、微动脉瘤、淀粉样物质沉积等一系列改变[6-7]。本研究发现，CMBs的发病人群主要见于老年人群，其发生脑卒中、脑白质病变、高血压、血管淀粉样变的发病率，会随着年龄的增长而增高，同时其脑组织的恢复能力逐渐下降。现在多数学者普遍认为，CMBs形成的主要原因是由高血压导致的脑小血管发生纤维透明样变性和微动脉瘤而引起[8-9]，因此本研究中并发CMBs组患者平均年龄高于无CMBs组，且多因素Logistic回归分析显示年龄是影响缺血性脑卒中患者并发CMBs的危险因素。多项研究表明，高血压是CMBs发生的独立危险因素[10-11]。有研究对8例收缩压大于150 mmHg的患者进行随访5.5年后，发现所有患者均有新的CMBs病灶的出现[12]。随着血压幅度的升高，脑部的深层组织供血动脉易受到影响，其引起的微血管病变则多见于皮质下、基底节、丘脑和脑干、小脑等深部脑结构，这与CMBs的好发部位相符，若患者的降压治疗不充分，可能是导致这些部位出现CMBs的原因[13]。本次研究显示，通过多因素分析表明高血压病是影响缺血性脑卒中患者并发CMBs的危险因素，这与上述相关研究报道相符。因此，在临床工作中，需要严格控制有CMBs的缺血性脑卒中患者的血压水平，可以很大程度上预防小血管病变及CMBs病灶的出现。目前，肥胖已经影响全世界超过10亿成年人的身体健康状况，是一项公认的增加心血管风险的独立危险因素[14]。然而，目前关于肥胖与CMBs之间相关研究报道较少。国外相关学者认为，肥胖及超重患者基底节深部及幕下区域CMBs发生风险较高[15]。主要原因是肥胖可能会导致颅内深微小动脉发生纤维素样坏死、脂肪透明变性，进一步增加CMBs发生率，本研究结果显示肥胖是影响缺血性脑卒中患者并发CMBs的危险因素。多项研究表明，高UA水平是影响脑出血患者预后的独立危险因素[16-17]。一种观点认为肾脏及大脑存在类似的解剖结构和血流学特点；另一个观点认为一氧化氮(NO)分泌减少，氧化应激增加会影响内皮细胞受损，进而导致血脑屏障破坏和慢性肾病的发生。本研究发现，UA升高是影响缺血性脑卒中患者并发CMBs的独立危险因素，与上述研究结果一致。

表3 阿托伐他汀钙剂量对缺血性脑卒中并发CMBs患者血清TC、LDL-C 、CRP、TNF-α、IL-6水平及CMBs病灶数的影响Tab.3 Effects of different doses of atorvastatin calcium on blood lipid and hemorrhagic focus

注：(1)与同组治疗前比较，P<0.05；(2)与≤20 mg组治疗6个月时比较，P<0.05。

阿托伐他汀钙是一种新型羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制药，可以降低血脂水平、改善患者血管内皮功能及抑制血小板聚集，进而增加脑卒中患者脑部血液供应，同时还可拮抗氧化应激反应，保护局部缺血脑组织[18-20]。TNF-α是一种多功能致炎因子，可促进相关炎性因子分泌；IL-6在炎性细胞激活、促进炎性细胞浸润方面作用明显；CRP为急性时相蛋白，能激活补体系统，促进血栓形成[21]。张极星等[22]、李辉然[23]发现CMBs患者病变严重程度与IL-6及CRP水平呈正相关。本研究结果显示，观察组患者治疗后血清TNF-α、IL-6及CRP水平低于对照组，与靳丽丽等[24]研究结果一致，提示阿托伐他汀钙能有效抑制急性缺血性脑卒中CMBs患者炎性反应，提高患者临床疗效。阿托伐他汀钙还通过自身调节机制，代偿性增加肝细胞膜LDL受体的表达，降低血浆TC和LDL水平；同时，阿托伐他汀钙可舒张血管平滑肌，促进血管内皮细胞NO生成，减轻血管壁阻力，保护血管内皮功能，改善血管内皮细胞纤溶水平，延长LDL氧化延迟时间，抑制超氧化物产生，减轻自由基损伤，对抗缺血再灌注损伤。有研究发现，缺血性脑卒中患者采用阿托伐他汀钙治疗6个月时，患者TC和LDL-C降低幅度显著高于常规治疗组，同时，经影像学监测，观察组治疗6个月时CMBs病灶数目明显少于常规治疗组[25]。本研究治疗6个月时，2组患者CMBs病灶数目之间差异无统计学意义(P>0.05)，与上述研究不相符。这可能是40 mg阿托伐他汀钙并不会增加缺血性脑卒中患者原有CMBs的病灶数目，随访半年的患者中也没有患者出现原有CMBs病灶的出血性转化，提示采用20 mg或40 mg阿托伐他汀钙对缺血性脑卒中患者并发CMBs患者进行治疗是安全有效的。

综上，年龄、高血压、肥胖及高UA是影响缺血性脑卒中并发CMBs的独立危险因素；同时，对缺血性脑卒中CMBs患者应用阿托伐他汀钙进行干预治疗，能降低炎症因子及血脂水平，不增加CMBs数目，也不会增加脑出血转化，有利于患者预后。