盐酸多奈哌齐联合高压氧治疗血管性认知障碍疗效观察

姜广亚 娄季宇 杨霄鹏 张 明

1)黄河水利委员会黄河中心医院神经内科，河南 郑州 450003 2)郑州大学第二附属医院神经内科，河南 郑州 450003 3)黄河水利委员会黄河中心医院社区科，河南 郑州 450003

脑血管病是危害人类健康的主要疾病之一，发病率、病死率、致残率均较高，但近年来，随着国家对卒中知识的大力宣传及对各级医院卒中中心建设的大力支持，人们对该疾病的认识不断提高，临床溶栓及介入技术均得到了飞速发展，使重症脑血管病的病死率和致残率均较前得到了较好救治。但脑卒中后二级预防及脑血管病危险因素控制等病的慢性进展并未引起患者及家属的重视，病情逐渐发展出现而不同程度认知障碍；据最新统计报道，全球血管性认知障碍患者已达3 600万，且这一数量仍在不断增加[1]。目前，随着我国人口老龄化速度加快，血管性认知障碍的患病率、致残率也在不断增高，并呈进行性发展，但目前有效治疗认知障碍的药物有限，给家庭社会均带来沉重负担[2-3]，胆碱酯酶抑制剂安理申是目前治疗轻中度阿尔茨海默病病主要药物[4]，本文在该药基础上联合高压氧物理治疗血管性认知障碍，疗效优于单纯药物治疗，且无明显不良反应。

1 临床资料

1．1一般资料选取2016-03—2019-03黄河水利委员会黄河中心医院神经内科收治的90例血管性认知障碍患者为研究对象，纳入标准参照2016年国家卫生和计划生育委员会及脑卒中防治系列指导规范编审委员会制定的《中国血管性认知障碍诊疗指导规范(2016)》：(1)存在认知障碍：患者本人或监护人报告患者存在认知障碍，且专科医护人员检查提示患者存在认知损害或认知功能较前减退的客观证据；(2)患者存在血管危险因素(高血压、糖尿病、高脂血症等)、显性血管病(脑梗死、脑出血等)、非显性血管病(脑白质疏松、缺血缺氧性脑病)等；(3)认知障碍与血管因素存在因果关系，(4)排除标准：参照血管性认知障碍临床诊断标准概述及《美国精神疾病诊断与统计手册》：排除有谵妄及其他疾病(如重度抑郁、精神分裂、额颞叶痴呆、阿尔茨海默病、锥体外系)疾病等引起的认知障碍，同时排除严重肝肾功能不全或不能接受药物及高压氧治疗患者；(5)患者及家属知情同意。将患者随即分为2组，治疗组43例，男26例，女17例，年龄52～75(61.73±12.56)岁。对照组47例，男28例，女19例，年龄54～76(65.19±13.26)岁。2组年龄、性别、病程、受教育程度等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1．2方法

1．2．1 基础治疗：参照《2016中国血管性认知障碍诊疗指导规范》，2组均进行病因治疗，

控制危险因素及治疗脑血管病，包括抗血小板聚集、改善循环及脑代谢，稳定血压，控制血糖，调脂、抗动脉硬化等，在此基础上对照组给予盐酸多奈哌齐片(卫材(中国)药业有限公司，国药准字H20050978)5 mg，1次/晚，连服8周；

1．2．2 高压氧治疗：治疗组在对照组基础上联合高压氧物理治疗，黄河水利委员会黄河中心医院采用山东潍坊多人空气加压舱(YC2408-24)。正常治疗压力为0.2～0.25 Mpa，加压20 min，稳压面罩吸氧20 min，3次/d，每次中间间歇5 min，后减压25 min出舱。1次/d，5 d/周，10 d一疗程，休息3～5 d，行下一疗程治疗，共4个疗程。

1．2．3 观察标准 采用简易精神状态量表(MMSE)及蒙特利尔认知评估量表(MoCA)对治疗前后2组患者精神状态及认知状态进行评估，其中MoCA总分30分，评分≥26为认知功能正常，分值越低，认知障碍越严重，MMSE总分30分，27～30分为正常，21～26为轻度认知功能障碍，10～20为中度认知功能障碍，0～9分为重度认知功能障碍，观察2组治疗前后MMSE及MoCA评分变化。

2 结果

2．12组治疗前后MMSE及MoCA评分比较治疗前2组患者MMSE及MoCA评分比较比较无差异(P>0.05)，治疗后2组认知功能均较前改善，MMSE及MoCA评分较前提高，但治疗组评分提高明显，治疗后2组评分比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后MMSE及MoCA评分比较

2．22组不良反应比较高压氧治疗中治疗组出现耳闷、头胀痛4例，胸闷1例，不良反应发生率10.63%，对照组出现耳闷、短暂耳鸣 3例，心慌心胸2例，不良反应发生率11.6%，2组发生不良反应后检查排除器质性病变，强调加压过程配合憋气等医护指定动作后均好转或消失，未特殊处理，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义。

3 讨论

血管性认知障碍是较常见的痴呆类型，也是卒中后常见并发症之一，是一组由脑血管病(如脑梗死、脑出血、皮质下缺血、白质疏松等)及其危险因素(如高血压、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症等)所导致的从轻度认知障碍到痴呆的一大类综合症[5-8]，其具体包括了血管因素导致的认知功能障碍由轻至重的发展过程，也包括了非痴呆性血管性认知障碍(VCI not dementia，VCIND)和血管性痴呆(vascular dementia，VaD)[9]。近年来的流行病血调查研究显示，血管性痴呆发病率逐年增高，目前已成为仅次于阿尔茨海默病位居第二的痴呆类型。血管性认知障碍作为血管性痴呆的早期阶段，也被定义为“由临床卒中或亚临床脑血管病所引起的至少一个认知领域存在认知障碍的综合症”[10-11]，二者均可也是唯一可通过早发现、早诊断、早治疗进行有效干预控制甚至可以达到临床治愈的痴呆疾病[12]。目前研究认为[13]，血管性认知障碍的发生一方面受遗传、年龄、教育程度等多因素共同影响；一方面与脑血管病密切相关，大血管病引起的颅脑广泛损伤可直接导致认知障碍[14]，脑小血管病、脑白质疏松等这些小微血管病变可导致动脉硬化、小动脉弯曲、脂质透明变性、基底膜增厚、微血管变形等病理变化，这些病理变化导致深部白质空泡形成、脱髓鞘、轴突破坏、腔隙性脑梗死等白质病变，这些病理变化及白质损伤不仅与血管认知障碍的发生、发展相关[14-15]，还与认知障碍严重程度呈正相关[16]，其病理机制可能是由于白质关键部分病变破坏了乙酰胆碱能纤维[11]，研究表明，胆碱能纤维不仅是与认知功能相关的重要通路，胆碱能系统还参与脑血流量的调节，当胆碱能系统被破坏或损伤时，可引起相应部位脑血流量下降甚至出现低灌注，脑血流量减低又进一步加重脑白质病变，从而形成恶性循环[17-18]。另外，临床研究发现[19]，血管性痴呆患者深部脑白质血流量明显低于正常，也提示脑血流量下降是引起认知功能损害的机制之一[20]，这与心脏骤停、心律失常、心力衰竭、低血压等引起全脑血流量下降甚至中断也会导致不同程度认知障碍相互印证[21]，颈内动脉重度狭窄或闭塞患者即使没有颅脑缺血性病变也可导致认知障碍出现[22-23]。综合以上血管性认知障碍病理机制及近几年血管性认知障碍发病机制研究进展报道，其重要中心环节之一即“脑组织缺血缺氧”，缺血缺氧使脑组织细胞坏死或凋亡，损伤胆碱能神经，降低乙酰胆碱活性，而乙酰胆碱作为中枢神经系统重要神经递质，是目前发现与学习、记忆、认知功能最为重要的神经递质之一，其脑内含量降低将直接导致不同程度认知障碍[24]。

盐酸多奈派齐(安理申)作为胆碱酯酶抑制剂代表[25-26]，是治疗不同程度阿尔茨海默病主要药物[27]，它能抑制中枢神经系统乙酰胆碱降解，间接提高神经细胞突触间隙乙酰胆碱的浓度，且具有一定特异性和可逆性，能显著提高轻中度痴呆患者认知功能，提高生活质量，同时增加脑血流量及脑内超氧化物歧化酶含量，减轻淀粉样蛋白的神经毒性，降低自由基导致的神经损伤，从而改善记忆和学习功能[28]。高压氧治疗即在高压环境中吸入纯氧，增加血氧含量，提高氧分压，促进血氧向组织间弥散，迅速改善机体组织缺血缺氧，临床广泛应用于急慢性全身缺氧性疾病，也被用于血管性痴呆的辅助治疗[29]。高压氧在中枢神经系统作用机制包括一下几个方面[30]：(1)提高血氧张力，增加血氧含量及组织内血氧有效扩散距离，从而提高脑组织对血氧摄取能力及利用率；(2)高压氧能促进成纤维细胞分裂，促使胶原纤维形成，从而促进颅内毛细血管再生及侧枝循环建立，并能加速神经纤维髓鞘再生；(3)高压氧能促进高能磷酸键合成，提高线粒体中三磷酸腺苷酶活性，从而改善细胞能量代谢；(4)高压氧对血管内皮生长因子的分泌具有调节作用，可促进修复损伤血管内皮，改善血管舒缩功能及缺氧对血脑屏障的破坏[31]；(5)高压氧能减轻缺血再灌注及氧自由基损伤，提高抗氧化酶含量，减轻炎症反应[32]；另外由研究报道，高压氧能改善血管性痴呆患者的认知功能，显著提高患者MMSE评分，并发现，其MMSE评分增高与人血清素水平呈正相关，提示人血清素水平提高是高压氧改善血管性痴呆患者认知功能的作用机制之一[33]。

脑组织缺血缺氧及胆碱能递质减少是血管性认知障碍发生发展的两个重要途径，所以，本文将胆碱酯酶抑制剂安理申与高压氧联合治疗血管性认知障碍，其中多奈哌齐既能增加细胞间隙乙酰胆碱含量，又能增加脑血流量；高压氧则从物理学角度单纯提高了机体血氧含量及氧分压，且无不良反应[34]，可用于任何原因导致的急慢性缺血缺氧性疾病。随着对血管性认知障碍发病机制研究的不断深入，最新治疗指南仍建议及早发现危险因素，早控制、早预防、早诊断、多途径综合治疗，从而最大程度延缓病情发展，提高患者生活质量，减轻家庭及社会负担。所以本文对明确诊断血管性认知障碍患者在目前常规预防及治疗基础上，探讨高压氧非药物物理治疗，结果显示，与原基础治疗组比较，联合高压氧物理组认知功能改善更显著，差异有统计学意义，且高压氧作为一种物理治疗方法，患者无活动性疾病、生命体征稳定、能配合并能耐受高于环境即可行高压氧治疗，无特殊不良反应，值得临床推广实用。