胰腺癌肝转移的手术治疗研究进展

卢家俊 袁周

摘 要 根治性切除术是治疗胰腺癌的最有效手段，但胰腺癌肝转移患者在被确诊时大多已丧失手术治疗机会，预后极差。目前，对这部分患者的治疗多采用以化、放疗为主的综合治疗，是否适宜手术治疗仍存在着巨大争议。不过，随着新的化疗药物和治疗方案的出现，胰腺癌肝转移患者已有接受化疗联合手术切除的有效的综合治疗方案的可能了。

关键词 胰腺癌肝转移 手术治疗 化疗 综合治疗

中图分类号：R735.9； R730.56 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）23-0003-04

Research progress in surgical treatment of pancreatic cancer with hepatic metastasis

LU Jiajun， YUAN Zhou*（Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery， Shanghai 6th Peoples Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233， China）

ABSTRACT Radical surgery is the only hope for the cure of pancreatic adenocarcinoma， however， most of pancreatic cancer patients with liver metastases have lost the opportunity of surgical treatment when they are diagnosed， resulting in a very poor prognosis. Comprehensive treatment based on radiotherapy and chemotherapy would be mostly adopted in the treatment of this part of patients， and there is still a great deal of controversy whether they are suitable for surgical treatment. With the advent of new chemotherapy regimens and drugs， we have seen the possibility of effectiveness for chemotherapy combined with surgical resection in the treatment of pancreatic cancer patients with liver metastasis.

KEy WORDS pancreatic cancer with hepatic metastasis； surgical treatment； chemotherapy； comprehensive treatment

胰腺癌是一種常见的消化道恶性肿瘤，恶性程度极高，被称为“癌中之王”，其患者5年生存率只约为6%。根治性切除术是治疗胰腺癌的最有效手段，但仅有约20%的患者在确诊后适宜接受根治性切除术治疗，而近50%的患者在确诊时已发生肿瘤远处转移，其中又以肝转移最为常见[1-2]。目前，针对胰腺癌肝转移的主要治疗方法仍是化、放疗，然而大多数患者对传统的化、放疗方案并不敏感，致使肿瘤缓解率不足20%，患者的中位生存期只有5 ～ 6个月，疗效不理想[3]。近年研究证实，外科手术是结直肠癌肝转移的最有效治疗方法[4-5]。不过，对胰腺癌肝转移，手术治疗仍属相对禁忌。随着化疗新药和靶向药物的出现，部分胰腺癌肝转移患者的生存期得以延长，这让一些外科医生看到了通过手术切除联合有效的化疗方案治疗胰腺癌肝转移可能可获更好疗效的希望。本文就近年来胰腺癌肝转移的手术治疗研究进展作一概要介绍，旨在为制定胰腺癌肝转移治疗新策略提供参考。

1 胰腺癌伴同时性肝转移灶

临床上发现胰腺癌伴同时性肝转移时，患者多已处于疾病晚期，预后极差。对这部分患者，是否进行手术治疗以及手术治疗的方式现均尚无定论。2007年，Gleisner等[6]报告了一项对17例胰腺癌合并孤立性肝转移灶患者的研究结果，后者显示接受同期切除胰腺癌和肝转移灶患者的生存时间与接受姑息治疗患者的生存时间没有差异。2010年，Seelig等[7]也报告了对14例胰腺癌肝转移患者进行肝、胰腺灶同期切除术的研究结果，后者显示他们的中位生存时间短于接受胰腺癌根治性切除术的无肝转移患者（分别为10.7和15.6个月），但差异无统计学意义。同年，de Jong等[8]的研究报告亦显示，对壶腹周围癌伴肝转移患者，接受胰腺原发灶和肝转移灶同期切除术患者的生存时间短于接受肠型肿瘤及其肝转移灶同期切除术患者（分别为13和23个月）。此外，2012年发表的一项单中心临床研究结果显示，接受肝、胰腺灶同期切除术的胰腺癌肝转移患者的中位生存时间显著低于单纯接受胰腺癌切除术患者[9]。这些早期研究均得出了这样一个结果，即对胰腺癌肝转移患者，进行手术治疗并不能使患者获益。

然而，近年来的一些临床研究却获得了令人鼓舞的结果。2015年，Machado等[10]发表了一项个例研究报告：1例胰腺癌肝转移患者自接受胰腺癌和肝转移灶同期切除术后，其生存时间已达30个月，且随访时经磁共振成像检查未见肿瘤复发及远处转移。2016年发表的一项对138例胰腺癌肝转移患者病史资料的欧洲多中心回顾性分析结果显示，接受同期切除胰腺癌和肝转移灶患者的中位生存时间较未接受手术切除患者长6个月[11]。进一步的分层分析还发现，接受同期切除胰头癌和肝转移灶患者的中位生存时间较未接受手术切除患者显著延长（分别为13.6和7个月），而接受同期切除胰体尾癌和肝转移灶患者的中位生存时间却未延长（分别为14和15个月），原因不明，可能与回顾性研究的局限性和选择偏倚有关。因此，目前临床上迫切需要进行多中心、前瞻性研究来确认这些研究结果，从而为制定胰腺癌肝转移外科治疗策略提供依据和支持。2017年发表的一项共纳入1 147例（手术组217例、非手术组930例）胰腺癌肝转移患者的荟萃分析结果显示，手术组患者的总生存率显著高于非手术组患者，两组患者的1和3年生存率分别为52.8%、17.2%和27.1%、3.7%[12]。

尽管许多研究已获得可喜结果，但现仍无充足的证据表明胰腺癌肝转移患者可自手术治疗获益，美国国立综合癌症网络发布的相关指南中亦未推荐对胰腺癌肝转移患者进行减瘤治疗。但笔者认为，对胰腺癌合并可切除的同时性肝寡转移灶患者，若排除其他远处转移，在与患者充分沟通、交流后，可尝试进行同期切除术治疗。由虞先濬等牵头的中国胰腺癌研究组已开始启动一项代号为“CSPAC-1”研究的前瞻性、多中心、随机、对照Ⅲ期临床试验[13]，目标是建立一种能帮助选择适宜接受同时切除原发性胰腺癌和肝转移灶患者的外科治疗策略。

此外，还有一部分胰腺癌肝转移患者由于肝转移灶微小，尤其是位于肝脏表面的小转移灶，术前通过影像学检查（包括B超、CT、磁共振成像、正电子发射型计算机断层显像-CT检查等）可能难以发现，然而术中仔细探查则可能发现这些微小转移灶。对这部分患者，一般常规取组织后进行术中快速病理学检查，不建议进行同期切除术治疗[14]。但笔者认为，对孤立的或局限在某一肝段的肝转移灶，可尝试同期切除胰腺和肝脏肿瘤。

2 胰腺癌伴异时性肝转移灶

目前，对胰腺癌伴异时性肝转移患者是否适宜进行手术治疗也存在较大的争议，但对部分能耐受手术治疗且可达到R0切除的胰腺癌伴异时性肝转移患者，手术治疗或许有益。

Zanini等[15]分析了15例接受手术治疗的胰腺癌肝转移（4例为异时性肝转移、11例为同时性肝转移）患者的情况，结果显示异时性肝转移患者的总生存期显著长于同时性肝转移患者（分别为11.4和8.3个月）。但研究者认为，该研究中患者的总生存时间较短，且缺乏与单纯接受化疗患者的对比数据，不足以说明胰腺癌伴异时性肝转移患者可自手术治疗获益。因此，研究者并未推荐对大多数胰腺癌伴异时性肝转移患者进行手术治疗。另一项研究共纳入85例胰腺癌肝转移患者，他们的中位总生存时间为12.3个月。经以同时性肝转移和异时性肝转移分层分析发现，23例接受手术治疗的胰腺癌伴异时性肝转移患者的中位生存时间达14.8个月，而62例接受同期切除胰腺癌和肝转移灶患者的中位生存时间为10.6个月，提示对胰腺癌患者的异时性肝转移灶进行手术切除治疗安全且可延长患者的生存时间[16]。在更早时，Dünschede等[17]比较了胰腺癌肝转移患者接受手术治疗（23例，其中14例为同时性肝转移、9例为异时性肝转移患者）与吉西他滨化疗的疗效，结果发现与接受化疗患者相比，接受手术治疗的胰腺癌伴同时性肝转移患者的中位生存时间未获延长（分别为11和8个月），而接受手术治疗的胰腺癌伴异时性肝转移患者的中位生存时间获得显著延长（分别为11和31个月）。此外，上述研究[15-16]还发现，对接受手术治疗的患者，初始手术后至出现异时性肝转移灶的时间长短是影响手术治疗预后的重要因素，它反映了患者肿瘤的生物学特性和潜在预后，其中该时间越长，表明肿瘤的生长速率越慢，患者自手术治疗的获益也可能越大。孟泽武等[18]的研究亦得到了类似结果：他们通过分析48例胰腺癌术后肝转移患者的病史资料，发现27例在术后6个月内出现肝转移灶患者的1、3、5年生存率分别为22.2%、3.7%和0，中位生存时间为6个月，而21例在术后6个月后才发生肝转移患者的1、3、5年生存率分别为85.7%、30.6%和9.2%，中位生存时间为15个月，提示术后6个月内出现肝转移灶患者的预后更差。

因此，对肝转移灶符合R0切除指征的胰腺癌伴异时性肝转移患者，若其一般状况较好、能耐受手术治疗、肝转移灶数目≤3个或肝转移灶局限于某一肝段内且术后余肝体积足够时，可考虑手术切除肝转移灶，而患者至发生异时性肝转移灶的时间可作为评估其预后的简单指标，并用作选择适宜手术治疗患者的参考标准。

3 系统性化疗后的外科治疗

3.1 系统性化疗与转移性胰腺癌

系统性化疗仍是转移性胰腺癌的主要治疗方法。目前，由吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇组成的GA方案以及由氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂组成的FOLFIRINOX方案是相关治疗指南推荐度较高的晚期胰腺癌一线化疗方案。此外，吉西他滨联合替吉奥也可能成为亚洲人群转移性胰腺癌的一线化疗方案[19]。

2011年发表的由Conroy等[20]进行的一项共纳入342例转移性胰腺癌患者的对照研究结果显示，与吉西他滨单药化疗相比，使用FOLFIRINOX方案治疗可显著延长患者的总生存期（分别为6.8和11.1个月）。Von Hoff等[21]进行的研究则表明，对转移性胰腺癌患者，与吉西他滨单药化疗相比，使用GA方案治疗能显著改善患者的总生存率和疾病无进展生存期。此外，松本俊彦等[22]的研究发现，吉西他滨联合替吉奥化疗可显著提高胰腺癌肝转移患者的总生存期。一项单中心研究显示，对合并肝转移的胰腺癌患者，与吉西他滨单药化疗相比，使用FOLFIRINOX或GA方案治疗均能显著提高患者的生存率[23]。

由此可见，对转移性胰腺癌患者，应首先考虑使用FOLFIRINOX或GA方案治疗。对部分胰腺癌肝转移患者，若肿瘤对GA和FOLFIRINOX方案不敏感，可考虑使用替吉奥治疗。

3.2 转化治疗与胰腺癌肝转移外科治疗

近年来，随着化疗新药、靶向药物和免疫治疗药物的不断出现，胰腺癌治疗效果得到进一步改善，转化治疗也开始用于可能可切除的胰腺癌治疗。其中，部分对晚期胰腺癌、尤其是胰腺癌肝转移患者的转化治疗研究结果提示，转化治疗可延长患者的生存时间和提高手术的R0切除率。

一项个例研究报告显示，2例经FOLFIRINOX方案新辅助化疗后肝转移灶完全缓解并接受了R0切除的胰腺癌肝转移患者，术后1.5年时仍存活著[24]。此外，一项共纳入127例胰腺癌（其中62例为可切除或边界可切除的胰腺癌、65例为局部晚期胰腺癌）肝转移（其中37例为肝单叶转移）患者的多中心回顾性研究显示，新辅助化疗后有9例患者达到完全缓解、47例患者达到部分缓解，但这些患者中只有11例接受了手术治疗，手术治疗组和全部127例患者的中位疾病特异性生存时间（median disease-specific survival）分别为46和11个月，疾病无进展生存时间分别为21和7个月[25]。Frigerio等[26]进行的研究共纳入535例胰腺癌肝转移患者，其中24例患者接受新辅助化疗（吉西他滨单药治疗5例、GA方案治疗3例和FOLFIRINOX方案治疗16例）后原发肿瘤显著缩小，他们被同期切除胰腺癌和肝转移灶后，中位总生存期和中位无病生存期分别为56和27个月，R0切除率达88%，结果令人满意。

因此，筆者认为，对不可切除的胰腺癌肝转移患者，可先进行新辅助化疗。对达到完全缓解的患者，应即进行手术治疗，他们获益最大，生存时间将显著延长；但对达到部分缓解的患者，是否进行手术治疗，还需充分评估原发肿瘤和转移灶的情况，其中对化疗后肿瘤显著缩小且肝转移灶转化为孤立灶或虽为多灶、但都位于同一肝脏局部并可切除的患者，可考虑进行手术治疗。

近2年来，以细胞程序性死亡受体-1（programmed cell death 1， PD-l）/细胞程序性死亡受体配体-1（programmed cell death ligand 1， PD-L1）抑制剂为代表的免疫治疗药物已在临床上广泛用于肿瘤治疗。中国《胰腺癌综合诊治指南（2018版）》[27]中推荐，对具有高度微卫星不稳定性或缺失错配修复特征的胰腺癌，二线治疗时可考虑联合使用抗PD-l抗体治疗。笔者建议，对需进行免疫治疗的胰腺癌患者，应先进行相关生物标志物（PD-L1、肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性）检测，以筛选可能由此获益的患者。

4 结语

目前，绝大多数胰腺癌肝转移患者在被发现肝转移时已丧失手术治疗机会，故对他们的治疗主要是以化疗为主、同时联合其他治疗方法的综合治疗。总的来说，对伴同时性肝转移的胰腺癌患者，应首先考虑进行以一线化疗方案为主的化疗，同时根据原发肿瘤和肝转移灶的情况评估是否适宜手术治疗，若患者的原发肿瘤可切除且肝转移灶为孤立灶或虽为多灶、但都位于同一肝脏局部并可切除，或者经新辅助化疗后达到完全缓解或虽达到部分缓解、但满足上述条件，在其能耐受手术治疗时，可考虑进行胰腺癌和肝转移灶同期切除术，并于术后进行辅助化疗。对胰腺癌术后出现的异时性肝转移灶，可根据至肝转移灶出现的时间作为判断患者预后的简单指标，对至肝转移灶出现时间长且为孤立灶或局限于某肝段内的癌灶，结合患者一般状况的评估结果，可考虑进行手术治疗。随着介入治疗和免疫治疗药物的发展，胰腺癌肝转移综合治疗的内涵得到进一步的扩大。遵循精准医学的理念，对胰腺癌肝转移的治疗需“量体裁衣”，个体化治疗才能达到最佳效果。因此，对胰腺癌肝转移患者，应应用多学科诊疗模式，根据患者对化疗方案的敏感性和耐受程度，结合患者的肿瘤病理学类型、基因层面检测结果以及患者的一般状况，建立包含手术、化疗、放疗、介入和免疫治疗等多种手段在内的综合治疗体系，进行个体化精准治疗，以治愈或控制肿瘤的发展。

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