乌金祛湿酒治疗类风湿关节炎的临床观察

李娟红 刘宏福 李桂英

1.首都医科大学附属北京世纪坛医院疼痛科，北京 100038；2.北京老年医院核医学科，北京 100095

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）属于临床难治性自身免疫系统疾病之一，具有发病地域广、发病率高和致残率高的特点。初期仅表现为关节的晨僵、肿胀、疼痛等症状，随着病情的反复发作，炎症性滑膜炎加剧引发关节软骨和骨关节的进行性破坏，可使患者关节逐渐畸形直至残疾[1]，10年的病程致残率高达60%，造成患者的生活质量降低甚至工作、生活能力的丧失[2-3]。目前西医临床治疗RA 以缓解病痛，改善患者临床症状为主[4]，然而这些药物在缓解病情症状的同时往往带来消化道反应、肝肾功能受损等诸多不良反应，使部分患者难以耐受治疗[5]，而且停药后病情容易反复[6]。

祖国医学发展悠久，全国各地在治疗类风湿关节炎的临床诊治过程中摸索出许多验方和制剂，其中不少名家名方在临床应用非常广泛，不仅有效降低了西医西药的不良反应，而且能稳定病情，有效提高患者生活质量[7]，受到大量RA 患者的认可和欢迎。自2005年以来笔者根据洹上名医李可亭先生的治疗风湿及类风湿关节炎的名方剂改良的乌金祛湿酒，累计治疗类风湿关节炎患者数千例，取得了一定效果；并在此基础上于本研究将其与抗风湿治疗的一线药物代表甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）进行随机对照临床观察，研究报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年3月～2015年3月于北京老年医院门诊就诊的类风湿关节炎患者，共观察病例92例。按照随机数字表将其分为观察组和对照组，各46例。最后纳入分析病例87例，其中观察组44例（2例脱落），对照组43例（3例脱落）。观察组男17例，女27例；年龄20～70岁，平均（51.35±10.81）岁；病程12～240个月，平均（64.52±21.87）个月。对照组男17例，女26例；年龄21～70岁，平均（51.42±10.79）岁；病程12～240个月，平均（64.52±21.87）个月。两组患者的性别、年龄比较差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 西医诊断标准

西医诊断标准参考美国风湿病学会（ACR）联合欧洲抗风湿病联盟新的类风湿关节炎分类标准[8]。

1.3 中医辨证论治分型标准

中医诊断分型标准参考国家中医药管理局1994年6月颁布的《中医病证诊断疗效标准》[9]，中医辩证符合风寒湿痹型和/或肝肾阴虚型。

1.4 纳入标准

①符合上述西医诊断标准；②符合中医辨证属风寒湿痹和/或肝肾阴虚型；③经北京老年医院医学伦理委员会批准，自愿参与并签署知情同意书者。

1.5 排除标准

①患有严重高血压、糖尿病、心脏病、肝肾疾病者；②过敏体质及对酒精等过敏者；③妊娠或哺乳期妇女；④精神病患者。

1.6 治疗方法

两组均用药8周。对照组采用MTX 药物治疗：给予MTX 片（上海医药集团信谊制药总厂，规格为2.5 mg/片，生产批号：0361603），每次10 mg，顿服，每周1次，连续服用8周；观察组每日早晚各口服乌金祛湿酒10 mL，连续服用8周。乌金祛湿酒由川乌10 g、草乌10 g、藏红花5 g、何首乌10 g、金银花10 g、甘草5 g等6味中药加入500 mL 的乌金液配制而成（北京老年医院研制）。两组治疗期间均根据病情需要可以服用塞来昔布（200 mg/片，生产厂家：Pfizer Pharmaceuticals LLC，批号：H54118）200 mg/次，2次/d。试验前曾服用改善病情药的患者必须有1个月的清洗期，清洗期可服用塞来昔布。

1.7 观察指标

①临床症状：详细观察并记录治疗前后患者日常疼痛视觉模拟评分（VAS 评分）、疼痛关节及肿胀关节数目、晨僵持续时间等。②实验室检查：详细记录治疗前后红细胞沉降率（ESR）、C 反应蛋白（CRP）及类风湿因子（RF）等急性炎症指标的变化。③塞来昔布服用情况：建立用药日记，详细记录治疗期间患者服用药物的种类、剂量、持续时间等情况。

1.8 疗效评估

根据《中药新药临床研究指导原则》[10]相关规定标准进行治疗评估。

1.9 安全性评价

治疗前及治疗后8、12周检查血、尿、便常规和肝肾功能及心电图、生命体征等指标；并记录不良反应发生情况。

1.10 统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行统计分析，计数资料用例数及百分率表示，采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验。以P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

治疗8周后，观察组达标率明显高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例（%）]

2.2 症状、体征指标

治疗前两组VAS 评分、疼痛及肿胀关节数、晨僵持续时间比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；与治疗前比较，治疗后两组VAS 评分、疼痛及肿胀关节数、晨僵持续时间均降低，差异有统计学意义（P ＜0.05），且观察组低于对照组（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组主要临床症状、体征改善情况比较（）

表2 两组主要临床症状、体征改善情况比较（）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05；与对照组治疗后比较，#P ＜0.05。VAS：视觉模拟评分

2.3 实验室指标

治疗前两组ESR、CRP、RF 指标比较差异无统计学意义（P ＞0.05），治疗后两组ESR、CRP、RF 指标较治疗前降低，且观察组低于对照组（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组主要实验室指标比较（）

表3 两组主要实验室指标比较（）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05；与对照组治疗后比较，#P ＜0.05。ESR：红细胞沉降率；CPR：C 反应蛋白；RF：类风湿因子

2.4 非甾体抗炎药使用情况

治疗8周期间，观察组和对照组塞来昔布的使用率分别为11.36%（5/44）、30.23%（13/43），观察组低于对照组，差异有统计学意义（P <0.05）。

2.5 不良反应

治疗期间，观察组未出现明显不良反应，对照组出现11例食欲不振、3例白细胞降低、5例谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高，其他生命指标未见明显异常。

3 讨论

类风湿关节炎属中医“痹证”“白虎历节”“尪痹”等范畴[11]。早在《黄帝内经·素问》中就有“风寒湿三气杂至合而为痹也”，并提出“寒极则血脉凝涩”“积湿成热”“肝肾精亏、营卫俱微”，外加“风寒湿邪”“久病必瘀”“久痹寒热错杂”“经络受损“，从而出现关节肿痛、变形、屈伸不利、筋脉拘急、羸弱难行等病症。

西医目前认为RA 发病机制是由尚未清楚的体内外某些抗原，对某些具有敏感性遗传基因的个体，抗原刺激机体，引发机体免疫反应而引发，在RA 发病过程中细胞因子、炎症介质、microRNA、免疫细胞及信号通路等因素，都在RA 发病及病程发展中起一定作用或相互作用[12]，免疫反应的一系列失衡从而引起关节局部组织免疫细胞、炎症细胞、细胞因子、炎症介质等大量堆积，形成滑膜炎、关节积液，进而造成血管内皮受损导致微血管功能障碍，滑膜逐渐肥厚形成病理性血管翳，并逐渐侵蚀软骨关节，造成骨关节侵蚀破坏、局部肌肉痉挛变性萎缩等一系列临床表现[13]。故在RA 发病机制及病情进展中，中医和西医都认为是多种因素在起作用，而国内外治疗RA 的常用四大类药物，即非甾类抗炎药、抗风湿药、糖皮质激素、生物制剂，均不能完全控制病情，造成目前全世界RA 治疗达标率仅为8.6%～49.0%[14]，正因为RA 发病机制及其病理过程复杂，可能有多种因素在起作用，因此RA临床上日益重视患者的个体化治疗及达标治疗[15-17]。传统中医学在其治疗中强调辩证论治，符合现代医学对RA 个体化治疗的思路，目前各种中药验方、中成药、单味中药及其活性成分在临床应用非常广泛，值得临床重视观察和研究。

根据文献研究，RA 中医证候分类及中医辨证分型的临床统计分析，RA 的证候分布特点以风寒湿痹型为主，其次为肝肾两虚型、寒湿阻络型、风湿热痹型及痰瘀互结型，风寒湿痹型和肝肾两虚型为RA 临床上最常见的辨证分型[18-19]。因此本研究选用了RA 临床最常见的风寒湿阻、肝肾阴虚两型症状患者作为入组对象，而MTX 作为RA 治疗临床一线推荐药物，为现代西医治疗活动性类风湿关节炎临床首选用药[20-21]，故作为本次临床试验的对照组，具有一定可信度。本研究结果提示，观察的病例中，乌金祛湿酒与对照药MTX 对于RA 的治疗均有效，乌金祛湿洒效果优于MTX；可以使RA 患者的关节疼痛VAS 评分、晨僵持续时间、关节疼痛肿胀数降低，提示乌金祛湿酒有一定的镇痛、抗炎作用，并临床疗效优于MTX。乌金祛湿酒同时能降低患者的ESR、CRP等RA 实验室活动性指标，能一定程度上调节免疫指标，提示乌金祛湿酒有抑制RA 疾病活动，延缓病情进展的作用，且不良反应少，显著减少非甾体抗炎止痛药的用量，从而减轻联合辅助药物对机体的毒副作用。

本方中的川乌、草乌为君，祛风除湿、温经止痛；何首乌为臣，补肝肾、益精血；藏红花为臣，活血化瘀、散郁开结，针对痹痛的瘀滞和痰饮二邪有很好的作用；金银花为佐，清热解毒；甘草为使，缓急止痛、调和诸药。方剂中药性有热有凉，有温有寒，补气活血，使阴阳平衡、气血顺畅，以此应对引起“历节”“痹证”的风寒湿热主要的外邪，并能补益肝肾不足；并且方剂内药物有的互相配合、增强疗效，有的互相制约、防止偏胜，非常符合中医“阴平阳秘”“以平为期”的原则，可起到双向调节的作用[22-23]。乌金祛湿酒有可能通过多靶点、多环节、多途径发挥其改善RA 临床症状、阻断RA 病理发展过程的作用。现代药理研究表明[24]，川乌、草乌，所含多种生物碱，具有抗炎、镇痛和祛风抗寒作用，符合中医理论的散寒、祛风湿、解热镇痛作用；而何首乌、川乌、草乌、甘草均有一定的免疫调节作用。中医认为久患疾病必将导致正气亏虚、宗气不足、脉络淤阻，而久痹必然导致本虚标实、虚实错杂、寒湿蕴热，故类风湿关节炎常常存在不同程度的气血不畅、经脉滞涩、肝肾不足的问题。而酒性温，味辛而苦甘，有温通血脉、宣散药力、祛风散寒、温暖肠胃、振奋阳气、消除疲劳等作用，而且酒是一种良好的半极性有机溶剂，中药的各种有效成分都易溶于其中，药借酒力、酒助药势而充分发挥其功效，乌金祛湿酒中含有补气血益肝肾、滋阴温阳、祛风除湿、温经止痛的强身之药物，加上酒本身辛散温通的功效及其善行药势而达于脏腑、四肢百骸之性，故药借酒力、酒助药势而充分发挥其功效，提高了临床疗效。RA 的治疗需要长时间坚持，以年月计，而中药汤剂煎制复杂费时，携带服用均不方便，故口服汤药难以持续，导致诸多患者不能坚持服用以致放弃治疗，严重影响中药治疗RA 的临床疗效。而乌金祛湿酒药性稳定、服用方便，便于储存，安全有效，本研究观察结果提示，乌金祛湿酒能改善RA 患者临床症状、体征，提高RA 患者生活质量，降低CRP、RF、ESR等活动性指标，并一定程度上调节免疫指标，值得临床进一步研究推广。