间歇低氧对部分儿童疾病的治疗现状*

范 慧胡 克

发作性的间歇低氧(Intermittent Hypoxia,IH)是呼吸控制系统不稳定的表现。低体重婴儿在出生后前4周IH发生率很高，第6至8周后下降。已知反复周期性低氧/再氧合能引发炎症级联反应，导致多系统疾病，包括早产儿视网膜病、生长障碍、心肺功能不稳定和神经发育缺陷等[1]；即使持续时间短的IH，也能使呼吸节律发生改变，诱导新基因产生和机体功能对低氧适应的可塑性。IH严重程度、总暴露时间和频率、IH时器官/系统的成熟度等因素，都可能改变通气、代谢、心血管系统对低氧的反应性，产生适应(有益)或适应不良(有害)性结果[2]。既往认为IH对机体“有害”，即不利于儿童生长发育，对儿童的行为、学业和认知功能有不良影响；来自独联体国家，主要是俄罗斯和乌克兰学者过去20多年的研究显示，良好控制和适度条件的IH有益于治疗多种儿童疾病，包括支气管哮喘、过敏性皮肤疾病、自身免疫性甲状腺炎、脑瘫和肥胖症等。引起欧美国家相关研究的重视，并提出“间歇低氧疗法(Intermittent Hypoxic Therapy，IHT)”这一概念，因而受到较多关注。本文介绍IH传统意义上的“破坏性(有害)作用”和IH“建设性(有益)作用”对部分儿科疾病的治疗情况。

1 IH对儿童器官功能的不良影响

1.1 阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive Sleep Apnea,OSA)是导致儿童IH的常见疾病

OSA造成的IH是对健康产生负性影响最常见疾病，其特征是周期性短暂低氧/再氧合，持续时间通常不足60s，但可反复激活交感神经和全身性炎症。儿童OSA不仅常见(约2%-4%)，并存在炎症前状态，且与成年后多种脏器功能的损伤和障碍的风险有关[3]。OSA可以增加儿童脂质过氧化，增加程度与OSA严重程度呈正相关。OSA过程中的IH与片断性睡眠、发作性高碳酸血症和胸内压力波动性升高相结合，共同激活或放大内皮功能障碍和动脉粥样硬化形成，促进全身性炎症反应与氧化应激，迅速启动或加快黏附和凝血过程[4]。IH引起的二氧化碳潴留也可通过刺激中枢和外周化学感受器而增强交感神经系统活性。

1.2 IH对儿童心血管系统及代谢功能的影响

发作性IH在早产儿很常见。研究表明，出生后早期暴露于慢性IH，可导致心肺调节能力下降和压力感受器敏感性降低；在生长发育关键窗口期反复暴露于IH，可引起对心血管系统起调节作用的交感/副交感神经系统失衡[5]。OSA可加速动脉粥样硬化和引起内皮功能障碍[3]。多种信号通路包括氧敏、氧化应激、代谢、儿茶酚胺合成以及免疫系统等均对IH产生应答反应，并随时间的累积而扩大效应，破坏细胞完整性及其功能[6]。IH诱发的氧化应激可降低机体对胰岛素的敏感性和糖耐量，增加代谢功能障碍的易感性[7]，并通过增加甾体调节元件结合蛋白-1(一种调节脂质合成的转录因子)而升高血清和肝脏脂肪酸水平。

1.3 IH对认知功能的影响

缺氧性脑损伤是围产期最常见的中枢神经系统(Central Nervous System，CNS)损伤之一。由于不同儿童个体的易感性不同，IH影响CNS的差异也很大。围产期低氧是精神疾病如精神分裂症的危险因素，出生前或分娩过程中经历低氧引起的CNS功能改变，可在青年期持续出现临床表现。慢性IH对儿童认知功能，包括行为和学习成绩等有负性影响[8]。Guo等[9]通过卵清蛋白建立未成熟小鼠慢性哮喘模型来探讨慢性哮喘低氧对儿童认知功能的影响，结果显示该模型的低氧能损害学习和记忆[9]；但Urschitz等[10]对1 144名三年级学生打鼾和IH与学习成绩之间的相关性研究，发现无IH学生的打鼾与成绩差之间存在显著相关，而IH与学习成绩差并不存在独立相关。

1.4 慢性IH对哺乳动物和小儿生长发育的影响

慢性IH对动物和人体生长的影响可能比慢性持续低氧要小，但严重IH对其生长发育也会产生不良影响。将出生2天的小鼠暴露于持续低氧(11%氧)或IH(11%氧4min，间隔4min，12次/天)，4周后的结果表明，持续低氧组小鼠智力较差，到出生后30天，与常氧组小鼠相比，慢性IH组和持续低氧组小鼠的体重增加分别减少12%和23%，且持续低氧组小鼠肝脏、肾脏和脑重量减少多于IH组；持续低氧组和IH组小鼠心脏重量分别比常氧组高13%和33%[11]。将出生后第10天到第30天的小鼠暴露于室内空气或IH 20天，发现IH暴露小鼠的空间学习能力明显降低，而活动明显增多[12]。

胎儿在深度低氧环境中生长，对出生后机体耐受低氧产生影响，并成为人体在严重低氧应激下生存的基础。新生儿低氧耐受的机制在于低氧期间机体代谢率降低。Hochachka等[13]曾提出机体产生低氧耐受的生化基础，包括防御和拯救阶段，前者包括下调ATP供需平衡点并形成新的稳态，下调各种离子泵和蛋白质合成所需ATP；后者则涉及激活在低氧条件下基于基因重组的“拯救”机制。

幼儿的呼吸系统变化与心血管系统变化相一致，心率和呼吸性窦性心律不齐随着年龄增加而发生变化。总体而言，从婴儿到青年期静息状态心率是逐渐下降的，而呼吸性窦性心律不齐是增加的。与年幼婴儿相比，年长婴儿在应激时会出现更强交感神经系统激活和更低副交感神经系统活性；随着向青年和成年期发育，年龄相关的自主神经反应性变化明显减慢。

人在不同生长阶段，对低氧的通气反应均表现为通气量增加。但与成人不同，新生儿对低氧的高通气反应(Hyper Ventilation Reaction，HVR)短暂且不稳定。吸入氧浓度为14.5%的混合气体12min后，成人第一分钟肺通气量增加18%，4-5岁儿童增加24%，儿童多于成人。成人HVR呈双相模式，后期通气维持在较高水平，而儿童HVR更短暂，后期通气水平降低到基线以下。Moss等[14]以幼年大鼠模拟OSA来研究慢性间歇低氧(Chronic Intermittent Hypoxia,CIH)对其影响，CIH方案为12%O2，每天7h，分别于出生后第17天(幼儿)、第33天(青年)和第47天(成年)测定呼吸功能，发现大鼠对急性低氧后的呼吸反应性长时间减弱。

处于生长发育阶段的动物受到IH刺激，能有效诱发呼吸可塑性[15]，且通气模式和通气反应性明显有别于成年期。出生后早期暴露于低氧或高氧可引起成年期神经功能显著变化，如将出生后一月大鼠暴露于60%的高氧，可抑制外周化学感受器活性，使成年后大鼠颈动脉体窦神经和相关神经节中无髓鞘轴突数量显著减少；这些大鼠的HVR在3-5个月时仍显著减弱，15个月时恢复。反之，将成年大鼠暴露于同样高氧环境，其HVR特征未发生改变[16]。6-11岁的先天性中枢性低通气综合征(Congenital Central Hypopnea Syndrome，CCHS)患儿在清醒期对高碳酸血症和低氧的反应性均存在异常，但患儿无呼吸困难或不适，对各种刺激后的通气水平均不增加，提示患儿对各种信号存在中枢整合上的缺陷。

因此，与呼吸控制相关的神经网络长时程可塑性更可能发生在发育早期阶段。在这些关键阶段，IH能调整机体的适应性过程，而这些调整或可用作预防或治疗性策略。

2 IH在儿科临床中的应用

低氧训练或低氧条件可以追溯到古代的喀尔巴阡山脉地区，哮喘性支气管炎患儿在高山上徒步7天，并摄食高山花草茶，可以“康复”。同样，印度瑜伽常用来治疗各种疾病，其中有一种调整呼吸的教程(“Misshesha Rechaka Pranayama”)要求在残气时屏气，这可引起短暂IH和触发适应性机制。过去50余年的诸多研究发现，IHT可对人体产生有益性作用[2]，包括IHT在儿科实践中的应用。这些研究几乎全部来自于乌克兰和俄罗斯，而且已经有了各种高度专业化的IHT设备。

2.1 对支气管哮喘的作用

支气管哮喘是儿童常见病，治疗上包括去除过敏原、平喘、止咳和脱敏等，但病情易反复发作，如何提高疗效和减少激素的使用是临床关注的问题。Anokhin等[17]探讨了IHT对儿童哮喘的作用，他们以常压低氧对200名4—14岁哮喘儿童进行IHT，每次5min低氧，吸入氧浓度(Fraction of Inspiration Oxygen,FiO2)为12%-15%，5min常氧4个循环，共10天。结果显示85%的受试者对IHT有效，不使用任何治疗药物的轻度哮喘患儿，症状得到完全控制，中、重度患儿的病情也显著改善；这种作用可持续到IHT后4个月，而对照组(假处理)仅25%病情减轻[17]。不过，对严重患儿的作用有限或无改善，对激素依赖性哮喘的疗效也不满意。IHT的这种治疗性作用也得到其它研究的证实。如Meerson等[18]研究了IH对儿童和成人哮喘、过敏性皮肤病和自身免疫性甲状腺炎患者的免疫状态及神经体液调节的影响，发现IH能促进患者的体液免疫功能正常化，包括增加免疫球蛋白和降低循环性免疫复合物水平；而且免疫系统的变化与下丘脑-垂体-肾上腺、交感-肾上腺系统的储备能力增强以及组胺水平降低相关。

Maldonado等[19]将48名12—14岁哮喘儿童分为轻度间歇发作组、轻度持续发作组以及对照组进行IHT，发现IHT轻度持续发作组儿童比其他两组儿童对IHT的适应能力更强。Serebrovskaya等[20]观察到IHT对9—13岁中度持续发作但无呼吸功能不全的特应性哮喘儿童的作用，实验组以IHT结合常规药物治疗2 周，IHT方案是在密封容器中呼吸初始FiO2为20.9%(即空气)60—90s，当FiO2下降到12%时，充氧到容器中保持FiO2为12%，持续3.5—4min。每次IHT包括四个循环即5—7min低氧，间隔5min呼吸空气。对照组仅使用相同药物，但不接受IHT。在IHT前、后一天，检测受试者对低氧的心肺反应性。结果显示两组儿童均能良好地耐受低氧，无不良事件发生；IHT组儿童的呼吸困难和胸闷感显著减轻或消失，咳嗽和窒息等症状也减轻或消失；而且低氧后的心率变化并不明显，动脉血氧饱和度(Arterial Oxygen Saturation，SaO2)下降幅度也较小，SaO2多数为89%-92%，即使FiO2为12%的低氧期间也如此。表明IHT能改善低氧期间心血管和氧供效率。Nesvitailova等[21]报道哮喘儿童在接受10天IHT后，外周血白细胞Cu、Zn-SOD的mRNA表达增加33%,而蛋白质合成无显著变化；谷胱甘肽-S-转移酶蛋白合成增加90%，而mRNA表达无变化；过氧化氢酶蛋白质含量和mRNA表达分别增加37%和13%。同时，外周血淋巴细胞线粒体酶活性，包括琥珀酸脱氢酶(SDG)和α-甘油磷酸脱氢酶(GPDG)也有提高[20]。

2.2 对大脑功能的影响

儿童大脑功能障碍的治疗是临床难点之一，不仅康复慢，且易留下后遗症。Yatsenko等[22]观察了IHT对脑瘫儿童CNS功能及脑循环的影响。87名9个月到12岁患儿先吸入常压低氧混合气体(FiO2为12%)，再吸入常氧气体，每次15min低氧和5min常氧，10天内从一天一次逐渐增加到一天三次，在IHT前后检测CNS功能及脑循环。结果显示，IHT能稳定94%患儿的运动状态，70%患儿的频谱脑电图成分得到改善，85%的脑血流动力学正常。Borukaeva[23]为探讨健康青少年的脑电活动、心理健康和运动协调性，通过记录250名8-21岁受试者在呼吸空气或低氧混合气体时的脑电图，发现儿童组(8—12岁)、青少年组(13—16岁)和青年组(17—21岁)在接受短暂低氧时脑电活动的变化基本相似，均表现为脑电图α、θ和δ波指数和幅度增加；儿童组α波和θ波变化比其他两组更敏感，即低氧在增强边缘系统活性的同时，也增强了对皮层的影响；青少年组在低氧期间的心理活动和运动协调性较其他两组显著降低，表现为通过迷宫时间延长、触觉次数增多、注意力下降，兴奋性和抑制性幅度降低。这些结果表明，儿童和青年低氧时皮层活性增加，而青少年的皮层下活性增加。Satriotomo等[24]通过对成年大鼠进行IHT，即5min低氧(FiO2为10.5%)，间隔5min常氧，每周3次，连续10周，发现IHT可以上调促可塑性分子水平，而未发现CNS损伤的病理学证据，因此认为，IHT或可成为治疗脊髓损伤或运动神经元疾病的手段。

2.3 对代谢功能的效应

近年有研究探讨了IHT对肥胖等代谢性疾病的治疗性作用。Wang等[25]的一项随机对照性研究，评估了为期4周IHT加常规运动训练和饮食干预对肥胖少年近期和远期减轻体重的效果，40名11—15岁肥胖男、女孩分别在正常状态下睡眠(对照组)和常压低氧舱中睡眠(低氧组)，模拟“睡眠高和训练低”IHT模式即(“Sleep High and Train Low”)，结果显示低氧组体重下降。从而为IHT作为肥胖青少年和儿童减重策略提供了基础。

3 结束语

既往较多强调IH对机体有害的一面，现有研究表明，IH能明显激发儿童时期发生适应或适应不良反应，并对多种脏器的结构和功能产生影响。鉴于严重IH方案能诱发病理性结果，良好控制的IHT可能对多种儿童慢性疾病产生治疗效果，对于IHT与健康及治疗的研究方兴未艾，对于IH频率超过一定阈值，其间歇刺激就可视为“持续性刺激”，后者所产生的代偿性反应就明显有别于前者。值得注意的是，处于不同发育阶段的儿童对IH的反应性差异较大，这取决于中断IH刺激时机体所发生反应序列的程度[26]，包括神经递质释放、受体结合与表达、细胞内信号传导级联、转录调节以及基因表达等。

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