难治性变应性鼻炎手术治疗的进展▲

何光耀 谢 貌 牛志杰 刘 磊 李静雨 李杰恩 谭颂华 唐安洲

(广西医科大学第一附属医院耳鼻咽喉头颈外科，南宁市 530021)

【提要】 变应性鼻炎的患病率呈现逐年快速上升的趋势，鼻内镜外科手术成为治疗难治性变应性鼻炎的重要辅助手段。本文对治疗难治性变应性鼻炎的手术进展进行综述，综合分析与评价不同的手术方式，为难治性变应性鼻炎患者提供精准、安全、高效的治疗方案。

变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是特异性体质的患者在接触变应原后，由IgE介导发生致敏-激发反应，导致鼻部的非感染性慢性炎症。AR在临床中主要表现为鼻痒、流清涕、打喷嚏、鼻塞，且常伴有鼻窦炎，甚至可诱发哮喘危及生命。流行病学调查显示，AR的患病率呈现逐年快速上升的趋势，中国AR的患病率已从2005年的11.1%上升到2011年的17.6%，尤其北京的患病率从8.7%上升到20.2%[1]。目前全球的AR患者估计已达6亿，这对人类健康与社会经济造成了巨大的负面影响，因此对AR的控制与治疗成为医学研究的难点。我国《变应性鼻炎诊断和治疗指南》提出了包括健康教育、环境控制、药物治疗、免疫治疗和“防治结合、四位一体”的治疗方案[2]，大部分患者得到了有效治疗，但仍存在约20%的严重AR患者未能得到有效控制[3]。Bousquet等[4]将药物及免疫治疗未能控制的AR定义为严重的慢性上呼吸道疾病。国外的一项调查研究显示，药物及免疫治疗未能控制的AR比例达18.9%[5]，国内学者研究也发现药物及免疫治疗后未能控制的AR比例达26.1%[6]，此类治疗效果不佳的AR在临床上也称为难治性鼻炎。近年来随着内镜技术的不断发展，鼻内镜外科手术治疗作为治疗难治性AR的辅助手段正逐渐得到认可，我国的《变应性鼻炎诊断和治疗指南》中也强调了手术的适应证与禁忌证，对难治性AR的手术进行了规范。本文对AR手术的进展及疗效进行综述。

1 外科手术治疗AR的理论基础

改善鼻腔通气功能的下鼻甲成形术和降低鼻黏膜高反应性的副交感神经切断术是我国《变应性鼻炎诊断和治疗指南》(2015年，天津)中明确指出的2种主要手术方式[2]。美国2015年的《变应性鼻炎指南》与2008年的《变应性鼻炎及其对哮喘的影响指南》观点基本一致，认为以持续性鼻塞或清水样分泌物增加为主要症状的常年性AR，在药物疗效欠佳的前提下，可考虑行下鼻甲成形术治疗，特别是下鼻甲黏膜下减容术。

下鼻甲的收缩与分泌是由鼻腔的副交感神经调控，其神经丛节后纤维来源于蝶腭神经节，且黏膜内腺体的周围存在着由特异性胆碱能神经节细胞聚集而成的微神经节，这些微神经节调节控制腺体细胞的分泌功能[7]。依据下鼻甲的解剖及神经调控的机制，下鼻甲黏膜下减容术不仅能增加鼻腔有效通气，而且减少了胆碱能微神经节的数量，因此降低了鼻黏膜的高反应性。

副交感神经切断术的理论基础主要是神经-免疫相互调节机制。鼻黏膜发生变态反应性炎症的关键细胞包括Th2细胞、肥大细胞、Treg细胞等，其中肥大细胞与鼻腔感觉神经末梢具有构筑关系，相互伴行、相互影响[8]，当鼻黏膜发生炎性反应时，肥大细胞脱颗粒可释放组胺等炎性介质，也可产生一系列细胞因子，例如IL-4、IL-3、IL-5、嗜酸性粒细胞趋化因子、TNF-α等。这些炎性介质与细胞因子刺激伴行的感觉神经末梢，感觉刺激信号通过轴索反射传递给副交感的神经末梢，导致其释放各种神经肽类物质，其中以P物质最为重要[9]；同时，感觉神经也可将刺激信号传递至中枢，引起中枢反应致敏，中枢进一步通过传出神经释放神经肽，加重鼻黏膜的局部炎症反应，形成局部-中枢-局部的神经致敏恶性循环，故神经调控因素在AR的发病过程中扮演着非常重要的角色[10]。近来的研究表明，Ⅱ型固有淋巴细胞(group 2 innate lymphoid cells，ILC2s)与神经免疫调节密切相关，神经细胞发出的激素血管活性肠肽信号可以刺激ILC2s分泌IL-5和IL-13，导致嗜酸性粒细胞聚集产生炎症反应[11]。局部组织接触变应原后，可迅速诱导ILC2s的活化及其介导的炎症反应，因此对ILC2s的早期干预能有效阻断炎性级联向更严重的方向发展[12]。

我国《变应性鼻炎诊断和治疗指南》以及2017年日本的《变应性鼻炎指南》将翼管神经切断术与鼻后神经切断术都推荐为治疗难治性AR的手术方式，目的就是阻断分布在鼻腔的交感和副交感纤维在变态反应中的神经轴突反射，降低鼻腔黏膜的高敏感性和减少神经肽类物质的释放，进而打破神经-免疫调节网络的恶性循环，从而达到治疗的目的。

2 外科手术方式及疗效

2.1 下鼻甲成形术 下鼻甲成形术包括下鼻甲部分切除术、下鼻甲黏膜下减容术等，目的是通过缩小下鼻甲体积扩充鼻腔容积及增加鼻腔通气。鼻塞症状主要是由IgE介导的炎症引起鼻黏膜血管充血、黏膜水肿及其固有层增厚，致使下鼻甲体积增大后阻碍通气，鼻塞对AR患者生活质量的影响程度要高于其他症状[13]。有学者[14]对比分析了6种下鼻甲手术方法的长期效果，术后随访6年，发现只有下鼻甲黏膜下减容术不仅改善了鼻腔通气，而且保持了鼻黏膜的纤毛功能和鼻腔局部IgA分泌功能，同时配合下鼻甲外移术，可长期改善患者的鼻塞症状。Chen等[15]随访3年观察了160例行下鼻甲减容术的常年性AR患者，其症状、鼻腔阻力及纤毛功能均有明显改善。Lee[16]利用微动力钻对60例患者进行了不同方式的下鼻甲减容术，术后随访1年，发现患者鼻塞及其他症状均有明显缓解。近年来，下鼻甲部分切除术因不能保留鼻甲生理功能已经逐渐被黏膜下减容术所替代，激光、射频消融、微动力钻、等离子消融等各种先进技术在术中广泛运用，尤其等离子消融技术凭其简单、微创的优势得到推广应用。下鼻甲成形术主要解决鼻塞症状，虽然对于其他症状也有一定缓解，但是远期疗效不佳，随访3年后总的症状改善率仅有约50%[17]，需要结合其他治疗方式来治疗难治性AR。

2.2 翼管神经切断术 翼管神经是岩浅大神经副交感纤维与岩深神经交感纤维组成的混合神经，经破裂孔出颅后，在翼管内穿行进入蝶腭神经节，由此发出节后纤维支配鼻腔中约3/4区域的血管收缩和腺体分泌，同时还发出泪腺支、咽支以及硬腭支。翼管神经的解剖位置较深，根据解剖不同可分为3种类型，其定位暴露困难，导致早期传统的翼管神经手术出现较多并发症，如硬腭瘘、视力损害、眼肌麻痹、泪液分泌减少、严重出血等，使传统术式未能广泛开展，因此变应性鼻炎及其对哮喘的影响(Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma，ARIA)指南中不建议采用翼管神经切断术治疗AR。随着鼻内镜外科技术、高分辨率影像技术及导航系统的发展，手术并发症明显减少，经鼻内镜精准化行翼管神经切断术得到了越来越多的应用与认可。翼管神经切断术具有良好的近期与远期临床效果， Su等[18]在内镜下经鼻腔入路治疗难治性AR，短期症状控制率达90%。有学者术后对患者随访3～6年，总体症状显著改善率达64.7%，改善率为24.7%，复发率为10.6%，没有出现严重的手术并发症，总症状改善率显著高于保守药物治疗及下鼻甲减容术[17，19]。有文献报道[20]，慢性鼻窦炎伴中重度AR患者在鼻窦炎手术的同时行选择性翼管神经切断术能得到更好的疗效，有效率达94.6%，为慢性鼻窦炎的治疗提供了新的思路。

单侧翼管神经切断术对于双侧鼻部症状的改善同样具有较好疗效，冀永进等[21]对40例AR患者行单侧经蝶窦翼管神经切断术，显著改善率为85%，但术后12.3%的患者短期内出现术侧腭部麻木，以及有24.6%的患者出现术侧眼干、无泪、眼困等症状。Robinson等[22]对9例患者先行单侧翼管神经切断术，若效果不佳，再行另一侧翼管神经切断术，随访25个月，仅1例患者效果不佳。翼管神经单侧切断术对双侧鼻腔均有明显疗效的机制仍需要进一步临床和动物实验阐明，但是其提示了手术阶梯化与微创化的探索方向。

翼管神经切断术可改善变应性哮喘的发作，双侧翼管神经切断术后的患者变应性鼻炎和哮喘改善率分别达90.6%和45.3%[23]。翼管神经切断术虽然疗效显著，但其导致的并发症也不可忽视。由于翼管神经发出分支支配泪腺，因此总干切断后会引起轻度眼干，发生率达23%～28%，但短期内可以缓解或代偿。鼻腔干燥、硬腭麻木这些并发症都可自行缓解[17-18，24]。

总的来说，翼管神经切断术对于AR患者的近期及远期疗效确切，甚至对于变应原所致的哮喘也有效，但仍有10%～15%的患者效果不佳，约10%的患者出现术后复发，手术的并发症尤其是眼干症的发生率较高，同时对术者的内镜技术及解剖知识要求较高，因而该手术的广泛开展受到一定限制。

2.3 鼻后神经切断术 鼻后神经是由翼管神经节后纤维与上颌神经的感觉纤维混合组成，属于翼管神经在鼻腔分布的末梢神经，分为鼻后上神经内侧支、外侧支及鼻后下神经，支配下鼻甲、中鼻甲、鼻中隔黏膜的收缩与分泌功能。鼻后神经切断术被认为是替代翼管神经切断术的一种改良手术，1997年首次由国外学者Kikawada在鼻内镜下成功完成。鼻后神经走行于鼻腔黏膜下，相对于翼管神经较易暴露，不需要开放蝶窦或者损伤骨性结构，手术创伤较小，而且大量临床研究报道该手术疗效与翼管神经切断术相当。Ikeda等[25]采用鼻后神经切断术联合下鼻甲成形术治疗难治性AR，显著改善率达80%，在随访4年的时间内症状无明显加重倾向。国内文献报道鼻后神经切断术对于AR短期有效率可达100%[26]。刘怀涛等[27]运用该手术治疗AR，未发生明显并发症，短期取得了良好的疗效，术后鼻塞、流涕、喷嚏、鼻痒等症状均明显缓解，但远期疗效仍在观察。日本学者运用鼻后神经切断术联合下鼻甲手术治疗日本花粉症，被证明非常有效[28]，为治疗药物控制不佳的季节性AR提供了新的手术策略。鼻后神经各分支的支配及功能均有不同，选择性切除术能很好地达到精准化的目的。Takahara等[29]回顾性分析了23例症状严重的AR患者的病历资料，鼻后神经切断术后平均12个月症状评分下降70.2%，切除鼻后神经大于2个分支的患者改善更显著。

目前，鼻内镜下等离子消融与暴露神经分支后的精细化切除是该手术的主要技巧。随着微创技术的发展，国外已有学者运用冷冻技术对AR及慢性鼻炎进行鼻后神经消融，也取得了较理想的效果[30]。总的来说，鼻后神经切断术具有微创、近期效果显著、并发症较少、手术简单易行等优点，但远期效果有待观察，随机对照的循证依据不足。

2.4 筛前神经切断术 筛前神经来源于三叉神经的眼神经，包含副交感神经与感觉神经，分为内、外侧支，分别走行于鼻中隔前上部与鼻丘的黏膜内，主要与AR的鼻痒、打喷嚏的产生密切相关， 筛前神经切断术可明显缓解上述症状。以此为依据，国内已有大量筛前神经切断术的病例报道，临床效果明显，表明运用等离子消融技术行此手术是安全有效且简单易行的。梁恒伟[31]对490例AR患者运用等离子筛前神经鼻腔分支切断术，其有效率为91.8%，明显高于药物治疗组的75.5%；常秀华[32]行鼻内窥镜下等离子射频筛前神经切断术及下鼻甲减容术治疗AR患者2 823例，总有效率为98.6%，无明显并发症发生；王桂芳等[33]对552例常年性AR患者行类似手术，结果显示显效率为80.79%，有效率为15.22%，无效率为3.99%。在评估长期疗效方面，筛前神经切断术总有效率呈现递减的趋势；陈世强等[34]行鼻内镜下射频热凝鼻后下神经、筛前神经治疗常年性变应性鼻炎，术后0.5年、1年、2年观察组的总有效率分别为100%、95%、82.5%，长期疗效的不确定性可能与神经的再生或代偿有关，需要进一步研究其原因。

总之，筛前神经切断术，近期疗效确切，手术简单易行，并发症少，但是存在着筛前神经及其分支可视化的难题，因此手术方式缺乏规范化和标准化。该手术常与下鼻甲减容等其他手术同步进行，导致术后效果评价不够规范，虽然手术病例较多，但仍缺乏随机对照队列研究及高质量的文献支持其确切疗效。

3 小结与展望

外科手术治疗是辅助治疗难治性AR的有效手段，需要严格掌握其适应证及禁忌证。不同的术式各有优缺点，需根据患者的症状选择手术方式以达到精准化的治疗。已有文献证明多靶点联合手术治疗难治性AR的有效性[35]。翼管神经或鼻后神经切断术后鼻漏症状可得到明显抑制；筛前神经切断术可显著降低鼻黏膜的敏感性，从而使鼻痒及打喷嚏症状得到明显改善；下鼻甲手术对减轻鼻塞疗效显著，同时也能短期减少鼻腔分泌物。以症状为依据，选择多靶点手术成为外科治疗难治性AR的趋势。

综合不同手术的优缺点，与AR的阶梯治疗方案类似，实施阶梯性手术的方案也具有重要意义，例如鼻后神经切断术-单侧翼管神经切断术-双侧翼管神经切断术，以微创为原则逐步选择神经分支至主干的手术，实现个体化治疗。AR的治疗仍以药物、免疫治疗为主，作为辅助的手术治疗需要严格遵循适应证，谨慎选择。鼻部副交感与感觉神经的切断属于破坏局部神经生理反射的一种方式，因此神经切断术治疗AR未能在世界范围内得到充分认可。随着研究的深入，AR的神经-免疫调节机制已成为新的热点，期待利用表观遗传学及基因组学的方法研究难治性AR而取得进展，同时期待更充分的随机双盲对照研究为外科治疗难治性AR提供循证依据，也为发病率日趋增长的AR患者提供精准、安全、高效的治疗方案。