ICU 降阶梯治疗抗菌药物使用强度与细菌耐药率相关性分析

陈朝明，王方，许恺，马立宗

1.云南省红河哈尼族彝族自治州第一人民医院重症医学科,云南蒙自 661199；2.云南省红河卫生职业学院临床医学系，云南蒙自 661199；3.云南省红河哈尼族彝族自治州第一人民医院检验科，云南蒙自 661199

感染是ICU 患者管理中非常重要的问题， 而细菌则是导致感染的最主要病原微生物[1]，监测和分析抗菌药物使用情况、细菌耐药性变化等数据，对于临床合理使用抗菌药物和减少细菌耐药性方面具有积极的意义[2]。 该研究回顾分析2013 年3 月—2018 年12 月云南省红河哈尼族彝族自治州第一人民医院重症医学科在“降阶梯治疗”理念指导下，抗菌药物使用及细菌耐药性的数据，旨在为临床合理使用抗菌药物提供指导和帮助，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 菌株来源

收集重症医学科患者送检标本中分离的各类菌株合计730 株。

1.2 细菌鉴定及药敏试验

按照《全国临床床检验操作规程》的要求，使用VITEK2-COMPACT 全自动微生物培养及分析系统进行细菌鉴定及抗菌药物MIC 值测定。

1.3 DDD 值测定

按照世界卫生组织推荐的限定日剂量 （DDD）定义，以《中华人民共和国药典》2010 年版为参考，确定药物DDD 值，用药频度（DDDS）=总用药量/DDD。

1.4 统计方法

应用Microsoft office excel 2007 建立数据库，用SPSS 17.0 统计学软件进行二元相关性统计学分析，按照Cohen 准则，以Pearson 系数r±0.1、±0.3、±0.5 分别代表小、中、大效应量，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 抗菌药物使用强度

2013 年3 月—2018 年12 月使用抗菌药物45种，使用强度为136.43 ，常用的抗菌药物依次为头孢哌酮/舒巴坦、氟康唑、亚胺培南/西司他丁、哌拉西林他唑巴坦、万古霉素、奥硝唑、米诺环素、头孢西丁和左氧氟沙星。 各种抗菌药物的使用强度见表1。

表2 细菌种类数量降序排列

2.2 菌株种类

2013 年3 月—2018 年12 月共计培养出病原微生物730 株，排名前五位的是大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌，合计425 株，占所有细菌的58.22%，见表2。

表1 抗菌药物使用强度降序排列

2.3 抗菌药物使用强度与细菌耐药率相关性分析

结合该院细菌药敏试验使用的抗菌药物种类，分别对照大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南/西司他丁、哌拉西林他唑巴坦、万古霉素、头孢西丁、左氧氟沙星耐药情况，左氧氟沙星使用强度与铜绿假单胞菌耐药率呈负相关 （r=-0.872，P=0.024），其余抗菌药物使用强度与细菌耐药性之间的相关系数没有统计学意义，见表3～8。

表3 大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌对头孢哌酮舒巴坦耐药率情况

表4 大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌对亚胺培南/西司他丁耐药率情况

3 讨论

“降阶梯治疗”于2001 年在荷兰阿姆斯特丹召开的“第22 届国际化疗方法”会议上提出，因其实用性，近年来成为在危重感染患者中广泛使用的一种策略。其基本原理是在危重感染治疗早期先使用广谱抗生素，积极遏制感染加重趋势，为避免病情快速恶化和细菌培养及药敏试验结果争取时间，待药敏试验结果出来后调增为窄谱抗生素， 从而提升抗感染效果，理论上避免细菌耐药[3-4]。但降阶梯治疗背景下抗菌药物使用强度与细菌耐药率之间实际的的相关性研究较少， 该研究回顾性分析了该科近年来的相关数据，旨在为今后的合理用药提供参考。

统计数据显示， 该科历年共使用了45 种抗菌药物，合计使用强度为136.43，使用强度前十位的分别是头孢哌酮/舒巴坦（28.64）、氟康唑（26.64）、亚胺培南/西司他丁（25.46）、哌拉西林他唑巴坦（9.05）、万古霉素（6.77）、奥硝唑（5.84）、米诺环素（4.12）、头孢西丁（3.95）、左氧氟沙星（3.00）、莫西沙星（2.69）。 由于真菌的药敏结果极少， 故氟康唑没有进行相关性分析，同时由于部分抗菌药物因检验科试剂原因没有进行药敏试验，因此最终选择了头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南/西司他丁、哌拉西林他唑巴坦、万古霉素、头孢西丁和左氧氟沙星进行分析。

表5 大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌对哌拉西林他唑巴坦耐药率情况

表6 金黄色葡萄球菌对万古霉素耐药率情况

表7 大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌对头孢西丁耐药率情况

表8 大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌对左氧氟沙星耐药率情况

近6 年的数据显示， 该院重症医学科分离病原730 株，以革兰氏阴性杆菌占绝对优势，较常见的细菌是大肠埃希菌（149 株,占20.41%）、肺炎克雷伯杆菌（110 株, 占15.07%）、 铜绿假单胞菌 （86 株,占11.78%）、金黄色葡萄球菌（53 株，占7.26%）、鲍曼不动杆菌（27 株，占3.70%），合计425 株，占所有细菌的58.22%。全国细菌耐药监测网2017 发布的《全国细菌耐药监测报告》也显示，我国革兰阴性菌分离率排名前五位的是：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和阴沟肠杆菌，革兰阳性菌分离率最高的是金黄色葡萄球菌[5]。 而刘畅等人[6]的研究，分离的214 株病原菌中，也是以革兰氏阴性菌为主（146株，占68.2%），依次为鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、 铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌，而革兰氏阳性菌以金黄色葡萄球菌最多见，这些特点均与该研究高度一致。

结合上述5 种细菌的药敏试验结果，重点分析了在重症医学科使用强度较高的6 种常用抗菌药物。铜绿假单胞菌对亚胺培南西司他丁钠的耐药率由7.10%上升至30.5%、 铜绿假单胞菌对哌拉西林他唑巴坦的耐药率由67.90%下降至16.50%、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、金葡菌对左氧氟沙星的耐药率分别由76.30%、3.60%、85.70%演变为32.00%、31.00%、9.90%，尽管这种变化与抗菌药物使用强度似乎有相关性，但差异无统计学意义（P＞0.05）。 可能的解释是在“降阶梯治疗”起始阶段，由于广谱抗菌药物强大的抗菌压力， 即使耐药菌株也受到较大的抑制，因此耐药菌株检出阳性率没有发生较大的变化[7]。 而左氧氟沙星使用强度与铜绿假单胞菌耐药率呈负相关（r=-0.872，P=0.024）， 可能是随着药敏试验提示铜绿假单胞菌对左氧氟沙星耐药性升高，医生选择使用左氧氟沙星的机会下降导致其使用强度下降，因此二者表现为负相关。徐威力等人[8]的研究中，抗生素使用强度＞50 DDDs 的菌种其耐药率明显高于抗生素使用强度为30 DDDs 的菌种,差异有统计学意义(P＜0.05)，院内感染细菌耐药率与抗生素使用强度呈明显正相关(r=0.76,P＜0.05)，这与该研究有所不同，这提示对于危重患者使用“降阶梯治疗”方案对细菌耐药性的影响有其自身特点，值得进一步探讨。

该研究的不足：①由于各种标本菌株培养阳性率限制，尽管累计了近6 年的数据，细菌数量达到730株，但对于耐药性分析和抗菌药物使用强度间的分析可能在未来需要更大样本和更长时间的观察；②部分使用强度较大的抗菌药物如奥硝唑、米诺环素、氟康唑等因没有药敏数据而不能进行相关性分析，在今后的研究中应该探讨这类抗菌药物使用强度与微生物耐药性间的相关性。

综上所述，在ICU 抗感染治疗过程中，遵循“降阶梯治疗”策略并按照药敏试验调整抗菌药物的背景下，抗菌药物使用强度与细菌耐药性没有显著相关性。