不同剂量右美托咪定滴鼻对小儿气管插管拔除七氟烷半数有效浓度的影响

谢阳，姜文强，周蓦，谢红

气管拔管后的呼吸系统并发症较多，是气管插管和麻醉诱导阶段的3倍。有研究指出，全凭七氟烷吸入能够完成深麻醉状态下的气管拔管［1］。但是，七氟烷浓度的选择即拔管时机的选择是顺利拔管的关键。麻醉过深容易出现舌后坠及呼吸抑制，麻醉太浅则可能诱发喉痉挛。且有研究表明，深麻醉下拔管和清醒拔管术后躁动的发生率相仿［2］。因此，选择一种安全有效的药物辅助完成七氟烷麻醉下的平稳拔管，维持适当的麻醉深度，既能减少七氟烷的用量，又能减轻小儿麻醉拔管期的应激，保障病儿麻醉苏醒期的舒适安全，对促进其术后恢复具有重要意义。

病儿因年龄较小，手术室环境陌生，接入手术室时多表现为焦虑、恐惧、哭闹，不愿离开父母，发生率高达60%［3］。作为一种高选择性的α2受体激动剂——右美托咪定（dexmedetomidine），其主要的作用为镇痛、镇静、抗焦虑，不引起呼吸抑制且右美托咪定本身无味、无颜色、没有刺激性，在儿童还未开通静脉通路时，滴鼻用药方便，易被小儿接纳。本研究拟在通过不同剂量右美托咪定术前滴鼻的干预对全凭吸入麻醉平稳性拔管七氟烷半数有效浓度（ED50）的影响，并评价病儿术后的恢复状况，为完善病儿全身麻醉的舒适化拔管提供更佳的临床资料和参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求，病儿监护人均签署书面知情同意书。选择2018年1—10月南京医科大学附属苏州市立医院择期行腺样体及扁桃体切除手术的病儿113例，美国麻醉师协会（ASA）分级Ⅰ、Ⅱ级，年龄范围为2～7岁，体质量（17±3）kg。所有病儿均无神经系统及心血管系统疾病，无肝、肾功能异常，无过敏史，近期无上呼吸道感染史，术前1个月未使用镇静、镇痛药或影响心血管的药物。

1.2 麻醉方法所有病儿在术前均禁食6～8 h，禁清饮2 h，无任何术前用药。病儿与父母一同进入麻醉准备室，在其父母陪伴下，采用随机数字表法将病儿分配至以下四组中任意一组：0.9%氯化钠溶液对照组（D0组28例）、鼻滴右美托咪定1.0 μg/kg组（D1.0组28例）、1.5 μg/kg组（D1.5组30例）和2.0 μg/kg组（D2.0组27例）。由麻醉护士配置好滴鼻液，试验组为右美托咪定（江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号190223BP），对照组为0.9%氯化钠溶液（中国大冢制药有限公司，生产批号9D73J2），总量均配制至1 mL，由1名麻醉医师用滴鼻器经鼻滴入滴鼻液，麻醉护士负责记录数据。Datax监护仪监测心电图、心率、平均动脉压（MAP）。滴鼻30 min后将病儿抱至手术室，进行静脉穿刺，记录Funk评分［4］。于病儿前额部放置Narcotrend麻醉/意识深度监测仪（MonitorTechnik，Bad Bramstedt，德国）电极片，进行麻醉深度监测，记录Narcotrend指数（NI）。随即用8%七氟烷（上海恒瑞医药有限公司，生产批号18012631），经氧气面罩吸入进行麻醉诱导，氧流量调节至5 L/min，维持呼气末七氟烷浓度＞4%，待病儿瞳孔缩小并固定于眼球中央后，即行经口明视下气管插管（带钢丝加强型气管导管）。无肌松气管插管由同一名有5年以上小儿麻醉经验的麻醉医生完成。机械通气，新鲜气流量2.0 L/min，潮气量6～10 mL/kg，通气频率16～25次/分钟，吸呼比1∶2，维持SpO2≥98%。麻醉维持：吸入2.5%～3.0%七氟烷和50%氧气，靶控输注瑞芬太尼，血浆靶浓度2～3 ng/mL，维持血压波动幅度不超过基础值的20%，维持NI值在40～60。手术结束前5 min时停止输注瑞芬太尼；术毕吸痰，维持七氟烷呼气末浓度稳定在目标浓度至少10 min（使肺泡-血液-脑中的七氟烷浓度达到平衡，使呼气末七氟烷浓度尽量接近其肺泡气浓度），待病儿自主呼吸恢复，潮气量＞6 mL/kg、呼末二氧化碳分压（PETCO2）为35～45 mmHg时拔除气管导管，面罩吸纯氧，氧流量5 L/min，观察5 min后将病儿送入麻醉恢复室（PACU）。待病儿的皮肤黏膜颜色、呼吸、循环、意识及肌力等评分总和达10分者转出PACU。

各实验组采用Dixon-Massey序贯法调节下一例病儿的呼气末七氟烷最低肺泡有效浓度（MAC）值，若能够平稳拔管，则该组下一例病儿呼末七氟烷目标MAC值降低0.1；若拔管失败，则该组下一例病儿目标MAC值升高0.1。重复该过程直到出现第7个转折点（平稳拔管）时停止试验。本试验采用盲法，由不参与术前给药的试验组成员记录所有数据。

1.3 观察指标记录四组病儿T0（鼻滴给药前）、T1（鼻滴后30 min）、T2（拔管前）、T3（拔管后1 min）、T4（拔管后5 min）、T5（入恢复室后5 min）、T6（出恢复室）和T7（术后1 h）的血流动力学指标和呼吸参数，包括心率、MAP等。评估病人拔管后的呛咳严重程度，评定是否平稳拔管，评价拔管质量；记录屏气、喉痉挛、气道梗阻、低氧血症等呼吸道不良事件和术后躁动发生情况。记录每例病人的瑞芬太尼补救量及其恢复室停留时间。

平稳拔管定义为拔管时无肉眼可及的肌肉运动，即气管导管拔除后无呛咳。如果拔管后病人出现呛咳、呼吸抑制或喉痉挛，则认为是失败拔管。采用4分评分法［5］评价病人拔管后的呛咳严重程度。苏醒期躁动评分法（EA评分法）［6］：1分即迟钝，对刺激无反应；2分即嗜睡状态，但对刺激和搬动有反应；3分即清醒，安静合作；4分即哭闹，难以安慰；5分即烦躁不安，需要按压制动。术中病儿若出现心率低于其相应年龄的最低值，则单次静脉注射阿托品0.01 mg/kg，必要时可重复给药。若插管失败，则静脉注射罗库溴铵0.6 mg/kg后，再行气管插管，且此例排除。

拔管后病儿若出现舌根后坠，上呼吸道梗阻，则用仰头抬颌法氧气面罩辅助给氧，必要时放置口咽通气道或重新气管插管。病儿苏醒期若出现躁动，可通过安抚或静注瑞芬太尼0.1 μg/kg缓解。

1.4 统计学方法用SPSS 22.0统计软件包进行统计分析。计量资料用xˉ±s表示，组间比较采用单因素方差分析，不同时点比较采用重复测量资料的方差分析；计数资料以率表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。用Probit概率单位回归法计算深麻醉下平稳拔管的七氟烷ED50和95%置信区间（CI）。采用Graphpad Prism 6软件绘制序贯试验图。

2 结果

2.1 一般情况比较四组病儿的一般情况如年龄、体质量、性别构成比、手术麻醉时间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 深麻醉下平稳拔管七氟烷ED50的比较D1.5、D2.0组的ED50明显低于D0、D1.0组（P＜0.01）。可以看出，随着右美托咪定剂量增大，各组平稳拔管的七氟烷ED50逐渐下降。见表2。四组病儿深麻醉下平稳拔管和失败拔管的序贯分析图见图1。

表1 四组七氟烷麻醉下扁桃体或腺样体手术病儿的一般情况比较

表2 四组七氟烷麻醉下扁桃体或腺样体手术病儿平稳拔管的七氟烷半数有效浓度（ED50）

2.3 拔管后呛咳及气道不良事件的比较拔管后D1.5、D2.0组轻微呛咳的发生率两两比较差异无统计学意义（χ2＝1.97，P＝0.97），但均高于D0组和D1.0组（D1.5比 D0，χ2＝14.70，P＝0.0021；D1.5比 D1.0，χ2＝11.75，P＝0.0083；D2.0比 D0，χ2＝19.96，P＝0.0002；D2.0比D1.0，χ2＝16.86，P＝0.0008）；D1.5、D2.0组无一例发生剧烈呛咳，优于D0组和D1.0组（P＝0.00）。D1.5、D2.0组无一例发生屏气和气道梗阻，D0、D1.0组则分别有2例和1例发生屏气，3例和2例发生气道梗阻，与D1.5、D2.0组比较，均差异无统计学意义（均P＞0.05）。四组病儿拔管后均未出现喉痉挛或支气管痉挛。见表3。

2.4 术后躁动、恢复室停留时间及瑞芬太尼补救量的比较D1.5、D2.0组术后分别有3例和2例病儿出现躁动，均可被安抚，未给予任何补救药物，其躁动发生率明显低于 D0、D1.0组（D2.0比 D0，χ2＝30.91，P＜0.000 1；D2.0比D1.0，χ2＝28.30，P＜0.0001；D1.5比D0，χ2＝30.84，P＜0.0001；D1.5比 D1.0，χ2＝27.77，P＜0.000 1）。D0、D1.0组躁动的病儿通过安抚或给予瑞芬太尼后即可缓解，瑞芬太尼补救量明显高于D1.5、D2.0组。D1.5、D2.0组的清醒病儿多于 D0、D1.0组，差异有统计学意义（D2.0比D0，χ2＝32.91，P＜0.000 1；D2.0比D1.0，χ2＝31.85，P＜0.000 1；D1.5比D0，χ2＝32.41，P＜0.000 1；D1.5比 D1.0，χ2＝31.25，P＜0.000 1）。D1.5、D2.0组病儿分别有4例（13.3%）和8例（30.0%）出现镇静过度，而D0、D1.0组无镇静过度出现，其中D2.0组的发生率明显高于D0、D1.0组，差异有统计学意义（D2.0比D0，χ2＝32.93，P＜0.000 1；D2.0比D1.0，χ2＝32.93，P＜0.000 1）；D2.0组的恢复室停留时间明显超过其它三组（P＝0.00）。见表4。

图1 四组七氟烷麻醉下扁桃体或腺样体手术病儿呼末七氟烷浓度序贯分析图比较：A为0.9%氯化钠溶液对照组（D0组）；B、C、D分别为鼻滴右美托咪定1.0 μg/kg组（D1.0组28例）、1.5 μg/kg组（D1.5组）、2.0 μg/kg组（D2.0组）

表3 四组七氟烷麻醉下扁桃体或腺样体手术病儿拔管后呛咳及气道不良事件的比较/例（%）

2.5 各时点血流动力学变化的比较四组病儿各时点心率和MAP整体比较差异有统计学意义（心率：F组间＝24.35，P＜0.001；F时间＝44.69，P＜0.001；F交互＝17.94，P＜0.001；MAP：F组间＝103.43，P＜0.001；F时间＝152.35，P＜0.001；F交互＝68.34，P＜0.001）。在T1、T2时点，D1.5、D2.0组的心率和MAP较T0时点明显下降（P＜0.05）；在T3、T4时点，D0、D1.0组的心率和MAP较T2时点明显升高（P＜0.05）；D1.5、D2.0组的心率和MAP较T2时点虽有升高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

3 讨论

针对未开通静脉通路的病儿，可在监护人陪同下，右美托咪定采取经鼻给药途径，减少病儿对血管穿刺的害怕及对抗心理。起效较慢，不会抑制呼吸，其效能类似于正常安睡，待病儿安静或入眠后将其安置手术室，病儿均有更好的依从性，无紧张不安、害怕恐惧心理。已有研究发现，对小儿右美托咪定1.0 μg/kg滴鼻可产生良好的镇静作用［7］，但也有研究发现右美托咪定2.0 μg/kg滴鼻镇静效果更好［8］。右美托咪定经鼻滴注的起效时间为15～30 min，终末清除半衰期为2.3 h，生物利用度为65%［9］，给予足够的起效时间，其镇静效果与静脉注射、肌内注射相当。早期有研究表明，术前肌内注射右美托咪定可使异氟醚的最低肺泡有效浓度降低50%，Fan等［10］则证实成人右美托咪定0.7 μg/kg复合七氟烷1 MAC深麻醉状态下，能够安全有效地实施气管拔管并保留病人的自主呼吸。另有研究表明，拔管前给予成年病人右美托咪定0.5 μg/kg相较于0.2 μg/kg的芬太尼，拔管时气道不良反应较少，血流动力学更稳定，且不延长病人的苏醒时间［11］。因此，右美托咪定可替代阿片类药物用于深麻醉状态下气管拔管。但尚未见有关右美托咪定滴鼻对小儿七氟烷麻醉状态下平稳拔管的影响报道。本试验拟探讨小儿短小手术中，右美托咪定术前滴鼻后，对小儿全凭七氟烷麻醉下平稳拔管的影响，及其确切的ED50值。同时观察病儿的术后恢复情况及气道不良反应，从而指导我们选择合适的右美托咪定剂量，为平稳拔管时机的选择提供参考。

表4 四七氟烷麻醉下扁桃体或腺样体手术病儿苏醒期躁动、恢复室停留时间及瑞芬太尼补救量的比较

表5 四组七氟烷麻醉下扁桃体或腺样体手术病儿T0～T7时点心率、MAP比较/xˉ±s

本研究选择了以下3种剂量的右美托咪定滴鼻：1.0 μg/kg（D1.0组）、1.5 μg/kg（D1.5组）和2.0 μg/kg（D2.0组）用于试验和0.9%氯化钠溶液组（D0组）。结果表明，D0组及各右美托咪定组平稳拔管的七氟烷ED50依次为1.39 vol%、1.28 vol%、0.83 vol%、0.52 vol%。与D0组相比，各右美托咪定组的ED50分别下降了8.3%、42%和64%。由此可见，术前应用右美托咪定可降低深麻醉状态下平稳拔管的七氟烷ED50，且随着右美托咪定剂量的增大，七氟烷ED50亦呈剂量依赖性减低。此外，Valley等［1］的研究表明，在没有任何镇痛药物的辅助下，小儿完成平稳拔管的七氟烷浓度是1.5 vol%.而在本研究中，D0组的ED50为1.39 vol%，略低于Valley的研究，这可能是与术中使用瑞芬太尼泵注有关。气管拔管时由于病人对气管内导管的不耐受性，常出现剧烈的上呼吸道应激反应，主要表现为呛咳、屏气等［12］。其中，苏醒期拔管所致的呛咳其发生率高达75%，同时呛咳可继发高血压、心动过速、支气管痉挛及手术创口出血等并发症［13］。上述并发症均会影响小儿扁桃体手术的术后恢复。因此，为了实现安全顺利的气管拔管，需要有效地抑制气道应激反应。在本试验中，D1.5组和D2.0组拔管后轻微呛咳的例数多于D1.0组和对照组D0组，且D1.5组和D2.0组均未发生剧烈呛咳，明显优于D1.0组和D0组。由此可见，在小儿短小手术中，术前给予鼻滴右美托咪定可明显提高病人的拔管质量。这可能是因为右美托咪定作为α2受体激动剂，除作用于脑干蓝斑核产生镇静、催眠、抗焦虑等作用外，还具有镇痛作用。有效的镇痛可减轻吸痰、拔管等操作带来的刺激。苏醒期躁动是小儿全凭七氟烷麻醉术后常见的并发症之一。有研究表明，在全凭七氟烷麻醉下完成耳鼻喉科手术的小儿气管拔管期躁动的发生率最高［14］。术后躁动和拔管后呛咳类似，也将严重影响小儿的术后恢复。而右美托咪定的镇静、镇痛作用也有利于减少术后躁动的发生，目前临床上已有研究证实右美托咪定能够预防术后躁动的发生［15］。Patel等［16］的研究认为，右美托咪定通过减少术中麻醉药物的使用和术后麻醉药物的蓄积作用，促使病人苏醒时安静，从而减少术后躁动的发生。值得注意的是，在D2.0组中有8例病儿表现为镇静过度，6例病儿出现嗜睡，D2.0组病儿在恢复室的停留时间也明显延长。由此可见，术前使用2.0 μg/kg右美托咪定滴鼻，虽然在减少七氟烷用量、提高拔管质量、减少术后躁动方面优于D1.0组和D0组，但可能存在苏醒延迟的风险。这对手术室的周转并无益处，同时也增加了恢复室工作人员的工作量。总的来说，在本试验所选择的三种右美托咪定剂量中，1.5 μg/kg优于1.0 μg/kg和2.0 μg/kg。

右美托咪定通过激动外周神经突触前膜上的α2肾上腺素能受体，引起儿茶酚胺释放减少，继而相应地引起心动过缓、低血压等［17］。右美托咪定的剂量和给药速度可导致血流动力学改变。如给药时间超过10 min或缓慢给药，则可减弱血流动力学改变。Mason等［18］的研究也证实在10 min内将2.0 μg/kg右美托咪定静脉泵入小儿病人体内后，以1 μg·kg-1·h-1维持，病儿血流动力学的变化幅度在临床正常范围内，无须处理即可自动恢复，同时无呼吸抑制。另有研究认为，小儿在静脉注射右美托咪定后出现的心动过缓其心率变化幅度较基础值下降达30%是可预见性的生理反应，临床意义不大，可不予处理［19］。本研究结果也显示，鼻滴右美托咪定后，病儿的心率有所下降，但其下降幅度均在临床正常范围内。此外，在拔管后（T3、T4），D1.5、D2.0组病儿的心率和MAP较T2时点虽有升高，但差异无统计学意义。而D0、D1.0组的心率、MAP较T2时点却有明显升高，证实了右美托咪定辅助小儿气管拔管时能够减少血流动力学的波动。

综上所述，术前右美托咪定滴鼻对扁桃体或腺样体切除术病儿平稳拔管七氟烷ED50的影响具有剂量依赖性。随着右美托咪定剂量增大，平稳拔管的七氟烷ED50逐渐下降。术前右美托咪定滴鼻1.5 μg/kg优于1.0 μg/kg和2.0 μg/kg。