Wolf-Hirschhorn综合征1例

李爽，李海浪，李薇

Wolf-Hirschhorn综合征（WHS）是一种先天性疾病，其发病率约为1/50 000～1/20 000，男女比例大约为1∶2［1-2］，由编码MSX1基因的4号染色体短臂（4p16.3）的微缺失引起，故也称4p-综合征。目前国内外报道WHS的文章极少，笔者旨在通过报告1例WHS病人的诊治过程，以期为临床提供诊疗经验。

1 临床资料

男，出生8 min，因“胎龄38周，出生体质量1 970 g，肌张力低8 min。”于2016年10月14日收住南京明基医院。病儿系第一胎第一产（G1P1），38周足月产，顺产，无产伤，出生体质量1 970 g（小于胎龄儿），Apgar评分：1 min 9分、5 min 9分（均为肌张力扣1分）。生后吸吮力欠佳，添加静脉营养，后期母乳挤出喂养。父母体健，非近亲结婚，否认有家族性遗传代谢病史及传染病史。

入院查体：体温36.5℃，心率120次/分，呼吸45次/分，体质量1 970 g，哭声低，头颅变形（右侧顶骨不连续），前囟平软，大小约3.0 cm×3.0 cm，后囟大小约1.0 cm×1.0 cm，前额突出，眉弓高而突出（希腊头盔面容如图1），眼距过宽，鼻梁宽，人中短，口角向下呈鱼嘴样，小下颌（图2），双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音，心率120次/分，律齐，胸骨左缘2，3肋间可闻及2/6级连续性机械样杂音，腹部平软，脐带新鲜结扎，肝脾肋下未及，尿道发育异常（生殖器男性外观，尿道开口于阴茎腹侧，右侧睾丸未触及，左侧睾丸降至阴囊），四肢肌张力低。

辅助检查：脐静脉血气为PH 7.324，血氧分压（PO2）48.0 mmHg，血二氧化碳分压（PCO2）29.1 mmHg，标准碱剩余（pBase）-10.9mmol/L，乳酸（cLac）5.4 mmol/L，葡萄糖（Glu）5.2 mmol/L。血常规：C反应蛋白（CRP）＜8 mg/L，白细胞（WBC）41.67×109/L，中性粒细胞百分比（N）0.554，淋巴细胞百分比（L）0.134，血红蛋白（HGB）214 g/L，血小板（PLT）206×109/L；血涂片：杆状核0.26。血生化：间接胆红素（IBIL）44.4 μmol/L，谷丙转氨酶（ALT）8.6 U/L，白蛋白（Alb）43.8 g/L，总胆红素（TB）51.0 μmol/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）97.3 U/L，肌酸激酶（CK）759 U/L，肾功能及电解质大致正常。心脏超声：先天性心脏病房间隔缺损（中央型2.4 mm），动脉导管未闭（7 mm），肺动脉高压。泌尿道超声：双肾实质回声增强，左侧睾丸鞘膜腔积液，右侧睾丸显示不清。染色体核型46，XY。遗传代谢检查未见明显异常。建议完善基因检查，家长拒绝。

病儿4月龄时体质量4 850 g，颅脑磁共振成像（MRI）：脑室形态饱满，双基底核区多发小点状T2高信号，脑室周围白质软化可能。小儿智能发育量表（CDCC）测试结果：智能量表精神发育指数（MDI）50（正常＞80），动作量表（PDI）51（正常＞80）。5月龄抬头、会侧翻，查CDCC无改善。6月龄时因“发热6 h，抽搐0.5 h。”再次入该院，入院时呈抽搐状态：眼球上翻，牙关紧闭，喉中有咕噜声，颈部及躯干先屈曲后反张，上肢内收前旋，下肢先屈曲后伸直，伴血氧下降，瞳孔扩大，口中分泌物多。立即给予“安定”灌肠止惊，静推“苯巴比妥”后病儿安静入睡。住院期间在病儿近亲属知情同意下，进行全外显子组测序。自主开发的CNV软件检测100 kb及以上区间大小CNV（copy number variations，拷贝数变异）显示病儿在4号染色体p16.3—p15.33区间存在14.81 Mb的杂合缺失，病儿的父母为野生型正常，此缺失区间内包含完整的WHS（OMIM：194190）缺失区间，从而确诊为WHS。具体结果如图3～5。脑电图及脑脊液检查家长拒绝，病儿病情逐渐平稳、出院。

2 随访结果

现病儿2岁1月，开始近1年病儿在家抽搐频繁，每天数次，持续约1～5 min，口服左乙拉西坦片［开浦兰，UCB Pharma S.A（比利时）］，效果差，且药物反应大，嗜睡，恶心，家长自行停药。病儿抽搐次数及发作时间逐渐减少，近1月抽搐频率明显减少，1次/周，吃奶欠佳，每天约200 mL，体质量7 kg，身长73 cm，偶尔会翻身，会伸手抓玩具，饥饿时会哭闹，家长语言交流无反应。

图1 希腊头盔

图2 Wolf-Hirschhorn综合征1例病儿面容

图5 基因检测Wolf-Hirschhorn综合征病儿母亲结果野生型

3 讨论

WHS是由4号染色体（4p16.3）区域的缺失引起，该区域大小可变，可反应疾病的严重程度和范围［2］。有证据表明，缺失越大，先天性畸形就越严重，病儿病死率也越高。

WHS的主要临床特征是特殊面容，生长迟缓，智力障碍和癫痫发作；此外，还有小头畸形，肌张力降低，先天性心脏疾病，肾脏畸形和骨骼异常等［3-4］。本例病儿有：（1）特殊面容，小头畸形，与古希腊头盔相似，又被称为“古希腊武士头盔脸”（鼻宽而勾状，前额突出，耳位低，耳廓扁平，耳有前赘或陷窝，人中短、口角向下呈鱼嘴形，小下颌、嘴角下垂、唇、腭裂、牙齿发育不全，颅骨不对称等颅面部异常）［5］。（2）宫内生长发育落后，低出生体质量，生后出现喂养困难，肌张力低下。病儿目前2岁1月，体质量7 kg。（3）智力低下，超过75%的病儿表现不同程度的生长发育落后及智力低下。CDCC测试结果明显低于正常值。（4）频繁癫痫发作，超过90%的病人发生于儿童早期，并可能影响病儿的认知发育［6］，20%的癫痫发作与发热有关［7］。癫痫常见的发作类型有强直-阵挛性发作、强直性或阵挛性发作以及复杂部分性发作。本例病儿的发作类型属于强直-阵挛性发作。常用抗癫痫药物有左乙拉西坦、苯巴比妥、丙戊酸、地西泮和卡马西平［7］。而左乙拉西坦能够很好的控制癫痫的发作，病儿的耐受性也较好［7-8］。1/3病儿并不出现典型的肌阵挛，大约40%～50%的WHS病人发生癫痫持续状态。随着年龄增长，癫痫发作的严重程度逐渐减弱，有些病儿在青少年期停止发作［9］。该例病儿目前2岁1月癫痫发作频率较前明显减少、严重程度减弱，符合WHS的临床特征。（5）心脏畸形：多为不严重的房间隔或室间隔缺损，最常见为房间隔缺损，也可能为肺动脉高压。25%～50%的病儿存在先天性心脏病［10］。该病儿彩色多普勒提示房间隔缺损、肺动脉高压。（6）泌尿道畸形：病儿有尿道下裂，隐睾，与WHS的主要临床表现相符。（7）骨骼畸形：主要为脊柱侧弯和后凸、副肋或融合肋、畸形足（如并趾）、手裂畸形，50%～75%的病儿有骨骼畸形的表现［10］。本例病儿有头颅变形（右侧顶骨不连续）。

WHS临床较为少见，病儿常有免疫缺陷，表现为低丙种球蛋白血症，生长发育迟缓，多在出生后头两年内死亡。存活曲线显示，2岁以后死亡人数急剧下降，超过2岁的病儿已度过最危险的时期，生存预期明显改善［11］。常见的死亡原因有：下呼吸道感染，先天性心脏病，多种先天性异常及突然不明原因死亡等。由于肌张力减退，胃窦反流和反复抽吸，呼吸道感染非常常见，低血压可能导致吞咽困难和其他胃肠道疾病（包括肝腺瘤）［12］。该病儿生后便有肌张力低，呼吸道感染，吃奶吸吮力欠佳，体质量低，后期频繁抽搐，智力低下，严重影响生存质量。

早发现、早干预才能最大程度地预防出生缺陷。妊娠晚期进行超声检查可以观察到胎儿骨骼异常、胎儿生长受限以及男性尿道下裂，在妊娠期间进行遗传检查可以确诊。

志谢北京智因东方转化医学研究中心承担本次病例的基因检测