膀胱副神经节瘤的诊治(附3例报告)

柯春锦 田继华 杨春光 胡志全

副神经节瘤是起源于肾上腺外交感神经链的肿瘤[1]。膀胱副神经节瘤(paraganglioma of urinary bladder, PUB)是一种较罕见的肿瘤，约占膀胱肿瘤的0.06%[2]。本文报道我院收治的3例PUB患者资料，并复习相关文献，探讨其诊治进展。

病例报告

病例1，男，34岁。因“间断性肉眼血尿7月”于 2012年 3月入院。患者无尿频、尿急、心慌、头痛等症状。体格检查：脉搏78次/min，血压125/80 mmHg。泌尿系CT示膀胱顶壁一类圆形软组织密度影(3.6 cm×3.9 cm)，增强扫描明显强化，盆腔及腹膜后未见肿大淋巴结(图1A)。膀胱镜检示膀胱顶壁一3 cm×4 cm团块状新生物，有蒂，血供丰富(图1B)。膀胱镜下取活检，符合毛细血管瘤。尿脱落细胞荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH)检测提示存在 3号及17号染色体扩增。常规术前准备，在连续硬膜外麻醉下行经尿道膀胱肿瘤电切术，完整切除肿瘤及边缘1 cm正常膀胱壁，深度达浆膜层，术中患者血压稳定。术后病理诊断(图1C～F)：(膀胱顶壁)副神经节瘤，免疫组化显示Syn(+)、CgA(+)、S-100(支持细胞+)、HMW(-)、CK8/18(-)、Ki-67 LI 约3%。术后尿FISH检测呈阴性。随访2年未复发。

A：CT示膀胱顶壁一类圆形软组织密度影(3.6 cm×3.9 cm)，增强扫描明显强化；B：膀胱镜检示膀胱顶壁一3 cm×4 cm团块状新生物，局部黏膜破溃；C：术后病理(HE染色，×400)；D～F：分别为免疫组化Syn (+)、CgA(+)、S-100 (支持细胞+)(×200)图1 病例1的临床资料

病例2，男，27岁。因“间断性肉眼血尿1月”于2018年2月入院。发病期间有憋尿时心慌、大汗症状。体格检查：脉搏68次/min，血压105/70 mmHg。膀胱MRI示膀胱左后壁3.4 cm×3.5 cm占位，伴左侧盆壁淋巴结肿大，多考虑恶性肿瘤，副神经节瘤可能(图2A、B)。膀胱镜检示膀胱左侧壁一3 cm×4 cm团块状新生物，基底宽，紧邻左侧输尿管口，取活检提示腺性膀胱炎。血浆间甲肾上腺素<0.07 nmol/L(参考值≤0.21 nmol/L)，血浆去甲变肾上腺素 3.0 nmol/L(参考值≤0.59 nmol/L)。尿香草扁桃酸(VMA)58.1 μmol/24 h(参考值0～41.28 μmol/24 h)，尿肾上腺素1.9 μg/24 h，尿去甲肾上腺素545.1 μg/24 h(参考值1～100 μg/24 h)。扩管扩容5 d后，全麻下行机器人辅助腹腔镜下膀胱部分切除术+盆腔淋巴结清扫术+左侧输尿管膀胱再植术(图2C)，术中距肿瘤边缘约1 cm完整切除肿瘤，患者血压最高达155/100 mmHg。术后病理诊断(图2D)：(膀胱)副神经节瘤伴左侧盆腔淋巴结(3/13)转移；免疫组化显示Syn(+)、CgA(+)、Ki-67 LI 约5%；局部累及膀胱外膜，少许淋巴管内见肿瘤细胞团，符合恶性副神经节瘤。肿瘤组织及血液外显子检测显示肿瘤存在SDHB基因突变，且为胚系突变。术后患者血尿、心慌不适症状消失。

病例3，男，51岁。因“排尿时头昏10余天”于2019年8月入院。发病期间有憋尿时头昏、冷汗症状。体格检查：脉搏87次/min，血压155/80 mmHg。膀胱MRI示膀胱后壁3.5 cm×2.7 cm结节灶，副神经节瘤可能(图3A、B)。膀胱镜检示膀胱后壁一3 cm×3 cm局限性隆起，黏膜未见异常(图3C)。血浆间甲肾上腺素0.75 nmol/L，血浆去甲变肾上腺素 4.0 nmol/L。尿VMA 30.6 μmol/24 h。扩管扩容5 d后，全麻下行腹腔镜下膀胱部分切除术(图3D)，术中距肿瘤边缘约1 cm完整切除肿瘤，患者血压最高达170/110 mmHg。术后病理诊断：(膀胱)副神经节瘤，根据最新ICD编码属于恶性肿瘤。术后患者排尿时头昏、冷汗症状消失。

A、B：MRI示膀胱左后壁3.4 cm×3.5 cm占位，伴左侧盆壁淋巴结肿大；C：机器人辅助腹腔镜下切除肿瘤；D：术后病理(HE染色，×400)图2 病例2的临床资料

A、B：MRI示膀胱后壁3.5 cm×2.7 cm结节灶；C：膀胱镜检示膀胱后壁一3 cm×3 cm隆起，局部黏膜完整；D：腹腔镜下切除肿瘤图3 病例3的临床资料

讨 论

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤是分别起源于肾上腺髓质或肾上腺外交感神经链的肿瘤，主要合成和分泌大量儿茶酚胺，引起患者血压升高等一系列临床症候群。肿瘤位于肾上腺称为嗜铬细胞瘤，位于肾上腺外则称为副神经节瘤。PUB起源于交感神经链分布于膀胱壁内的副神经节组织，好发于膀胱顶壁，其次为三角区、后壁和侧壁[3]。PUB术前诊断需要结合病史、激素水平、影像学和膀胱镜检，确诊有赖于术后病理检查。PUB的定性诊断是手术安全性的重要保障，定位诊断是指导手术方式的关键因素。

PUB好发于中青年，临床上常表现为内分泌功能相关症状和膀胱肿瘤相关症状，即排尿时头痛、心悸、出汗和高血压，间断性肉眼血尿和排尿困难等。根据患者临床发病症状及内分泌功能，PUB可以分为功能型和非功能型两类。其中，非功能型和功能型中症状较为隐匿的患者极易漏诊。本研究中，病例1为非功能型副神经节瘤，术前未能做出定性诊断；病例2和病例3临床表现典型，诊断较明确，术前准备充分。与肾上腺嗜铬细胞瘤相似，副神经节瘤具有分泌儿茶酚胺的功能，对儿茶酚胺及其代谢产物VMA的检测是诊断PUB的重要方法。其中，24 h尿VMA对嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的诊断敏感度最高，达91.2%[4]。由于缺少将去甲肾上腺素转化为肾上腺素的酶，副神经节瘤患者血和尿中儿茶酚胺水平以去甲肾上腺素升高为主。相对于非功能型副神经节瘤，病例2和病例3中血浆去甲变肾上腺素和尿去甲肾上腺素水平均显著升高，临床相关症状明显，故有助于其功能型副神经节瘤的诊断。当PUB累及膀胱黏膜时，基于尿脱落细胞的检查有助于其诊断和鉴别诊断。据文献报道，PUB侵犯膀胱黏膜，肿瘤细胞进入尿液，可通过尿脱落细胞学中典型的形态特征获得诊断[5]。本研究中，病例1术前尿FISH呈阳性，且与副神经节瘤存在3号及17号染色体扩增的遗传学特征相匹配，提示非尿路上皮来源的肿瘤细胞有机会进入尿液，且存在对应的染色体畸变时尿FISH也可呈阳性[6]。

PUB的定位诊断主要依靠影像学检查和膀胱镜检。CT是PUB定位诊断的基础性方法。PUB增强CT显示为膀胱壁内类圆形软组织影、边界清楚且明显强化，但特异性欠佳。MRI在评估PUB的范围和性质方面更具优势[7]。本研究中，病例2术前行膀胱MRI检查，更准确地评估了肿瘤浸润膀胱壁的深度和毗邻关系，综合肿瘤形态位置特点和强化模式做出了定性诊断，根据DWI弥散和强化模式的一致性推测淋巴结存在肿瘤转移。间碘苄胍(MIBG)显像有可能检测到体内任何部位的嗜铬细胞瘤和副神经节瘤。123I-MIBG 显像诊断副神经节瘤的敏感度高于131I-MIBG 显像，为56%～75% , 特异性达84%～100%，适用于PUB的筛查和鉴别诊断，也可以评价核素治疗的可能性[8-9]。18F-FDG-PET/CT是多发性、恶性副神经节瘤的首选定位诊断方法，诊断敏感度达88%[8-9]。膀胱镜检是PUB的重要检查方法，有助于明确肿瘤累及范围和毗邻关系，进而指导手术方式的选择。PUB常局限于膀胱肌层，被覆黏膜多隆起并呈继发改变，如血运丰富、膀胱炎等。膀胱镜下活检易诱发高血压危象且难以明确诊断，不适于功能型PUB疑似病例的检查。

PUB的确诊需依靠病理诊断。显微镜下可见较一致的多边形或圆形上皮样肿瘤细胞，排列成条索、巢团及片状结构，形成典型的zellballen细胞巢，无包膜，在膀胱壁中浸润性生长；肿瘤间质富含薄壁血管，大部分血管呈血窦状、无显著扩张；大部分细胞较一致，散在少数胞体形状不规则、核大深染的瘤细胞，核分裂罕见，瘤巢周边见散在梭形细胞[10]。免疫组织化学显示肿瘤细胞CgA、 Syn阳性，瘤巢周边梭形细胞S-100阳性。Kim等[11]的研究显示，冷冻切片诊断副神经节瘤准确率较低(2/18)，且18例中有4例PUB均未做出正确诊断，不建议作为术中定性诊断的依据。遗传学研究显示，约60%的副神经节瘤患者与遗传因素相关，RET、VHL、NF1、SDHD或 SDHB等基因突变最为常见[12]。其中，SDHB基因突变均为胚系突变，且与肿瘤良恶性显著相关，提示预后欠佳[13-14]。本研究病例2肿瘤浸润性生长、局部累及膀胱外膜，少许淋巴管内见肿瘤细胞团，伴盆腔淋巴结转移(3/13)，符合恶性副神经节瘤，与其存在SDHB基因突变相一致。

手术切除是PUB最有效的治疗方法。膀胱部分切除术是目前治疗PUB的主流术式，其中腹腔镜下膀胱部分切除术技术成熟，适用于多数PUB患者，本研究病例3即采用此术式。本研究中病例2接受了机器人辅助腹腔镜手术，该术式有助于识别荷瘤血管并早期阻断，减少术中血压波动和失血；能更精细的重建尿路，保障缝合的严密性和尿路的通畅性[15]。有研究证实，经尿道肿瘤切除术是PUB安全可靠的治疗方法，适用于肿瘤单发且直径≤3 cm、肿瘤局限、血压心率控制理想的患者[16]。因为肿瘤主要位于膀胱肌层中，呈浸润性生长，术中应完整切除膀胱肌层，尽可能切至膀胱浆膜层以达到根治性效果。对于病变广泛有恶性倾向者或位于膀胱三角区时可行全膀胱切除术加盆腔淋巴结清扫。

对于病变广泛无法完整切除的患者可考虑行核素治疗、化疗或靶向治疗。131I-MIBG 治疗仅对 MIBG核素显像阳性的患者有效，可延缓病情进展、改善生活质量，且不良反应较小[17]。文献报道131I-MIBG治疗的完全有效率为3%～5%、部分有效率和病情稳定率可达73%～79%、患者的5年生存率达45%～68%[17-18]。副神经节瘤最常用的化疗方案为环磷酰胺、长春新碱和达卡巴嗪(CVD)方案。CVD方案多在2～4个疗程后起效，治疗完全有效率、部分有效率及病情稳定率分别为 4%、37%和14%[19]。副神经节瘤和嗜铬细胞瘤的靶向治疗方兴未艾。目前，关于VEGF-R抑制剂和mTORC1抑制剂用于嗜铬细胞瘤和副神经节瘤治疗的多项临床研究正在开展[20]。研究证实，存在转移的副神经节瘤或嗜铬细胞瘤患者服用舒尼替尼过程中多数实现了生存获益，特别是存在SDHB或VHL突变的患者[21]。