补肺化瘀汤联合吉非替尼治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌

冯原 陈斯宁 江颖 夏泽 周颖 林伟楠 朱林 李健哲 唐芳玫

(广西中医药大学附属瑞康医院 1呼吸内科，广西 南宁 530011；2神经内科；3党办；4肿瘤放疗科；5药学部；6检验科)

近年来，肺癌的发病率不断增加，是目前全球发病率最高的恶性肿瘤之一。非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的85%左右，而35%～40%的NSLCL患者在诊断时已经是局部转移或者癌症晚期〔1〕。由于NSCLC晚期具有分期晚、病情复杂、并发症多、预后不良等特点，内科化疗是治疗的主要手段〔2〕。表皮生长因子受体(EGFR)突变型NSCLC的靶向药物主要是针对EGFR的抑制剂，如吉非替尼，但这类药物在治疗的同时会损伤人体正常细胞，而且会导致许多不良反应及耐药性，在治疗方面具有一定的局限性〔3〕。近年来随着中医学的不断发展，中药方剂也开始逐渐应用于肺癌的治疗。补肺化瘀汤具有补肺益气、活血化瘀的功效，对于肺癌患者具有一定的临床疗效〔4〕。本研究旨在探讨补肺化瘀汤联合吉非替尼治疗晚期EGFR突变型NSCLC的近期疗效和转移复发情况。

1 材料与方法

1.1一般资料 2015年6月至2016年12月于广西中医药大学附属瑞康医院呼吸内科、肿瘤科就诊的晚期EGFR突变型NSCLC患者184例，随机分为对照组和研究组各92例，两组基本资料无统计学差异(P>0.05)，见表1。本研究经医院伦理学委员会审议通过，并与患者或其家属签订知情同意书。

1.2诊断标准

表1 两组基本资料对比

1.2.1西医诊断标准 根据中华人民共和国医政司编写的《常见恶性肿瘤诊治规范》〔5〕；符合国际抗癌联盟制定的TNM分期(2009年第7版)，经组织病理学或细胞学检查诊断的ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌，均有客观病灶作为可观察和评价的指标。

1.2.2中医辨证依据 参照卫生部2002年制定发布的《中药新药临床研究指导原则(试行)》〔6〕及《中医虚证辨证参考标准》〔7〕中关于支气管肺癌的分型标准，符合气虚血瘀证者。

1.3纳入标准 ①符合西医及中医症候诊断标准者；②年龄18～70岁；③Karnofsky(KPS)评分≥60分；④无手术指征，未行放疗、化疗者；⑤预计生存期超过3个月；⑥有EGFR基因突变；⑦病人愿意接受本方案治疗、依从性好者；⑧心、肝、肾和造血系统功能基本正常；⑨对所用药物无过敏史。

1.4排除标准 ①严重的心肺基础疾病；②胃肠道疾病影响药物吸收；③伴有慢性湿疹等皮肤病；④精神疾病患者；⑤妊娠及哺乳期妇女。

1.5治疗方法 对照组给予吉非替尼(阿斯利康制药有限公司，国药准字J20070047，0.25 g×10片)治疗，一日1次，1片/次，30 d为1个疗程，口服，空腹或与食物同服。研究组在对照组基础上给予补肺化瘀汤治疗，方剂成分为：党参20 g、黄芪15 g、生地黄15 g、紫菀10 g、川芎10 g、赤芍12 g、丹参10 g、前胡10 g、杏仁10 g、莪术10 g、三棱10 g、半枝莲10 g、白花蛇舌草15 g、鳖甲10 g、甘草6 g，用500 ml水煎成200 ml，分装2袋，真空包装，100 ml/袋，每次1袋，2次/d口服，连续服用30 d为1个疗程。两组均连续治疗10个月，并连续随访2年。

1.6观察指标与临床疗效 观察两组临床疗效、证候积分、凝血功能、KPS评分、进展情况、复发和转移情况、总生存情况、不良反应发生情况。

1.6.1临床疗效对比〔8〕瘤体大小变化 对比治疗前后胸部X片、CT，测量病灶大小，根据WHO实体瘤客观疗效评定标准评价疗效。即完全治愈(CR)、部分好转(PR)、稳定(SD)、疾病进展(PD)。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%。

1.6.2中医证候评分标准 参照《中药新药临床研究指导原则》〔6〕拟定症状分级量化标准。

1.6.3凝血功能对比 治疗前后取患者清晨空腹血5 ml，采用STACOMPpact全自动凝血/纤溶分析仪(法国Stato)检测患者血清纤溶蛋白原(FIB)和D-二聚体(D-D)，并记录患者凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)。

1.6.4生存质量评定标准 依据KPS评分〔9〕行为状态评分标准判定得分越低，健康状况越差。

1.6.5进展情况、复发和转移情况、总生存情况对比 患者连续随访1年，记录患者各项事件的发生时间及例数。无进展生存(PFS)，是指从入组开始到发生任何事件的时间，包括死亡、疾病进展(包括局部复发和远处转移)、改换化疗方案、改为化疗、加用其他治疗等种事件。记录患者生存时间、死亡病例数及时间。

1.6.6不良反应发生情况对比 不良反应根据国家癌症研究所(NCI)不良反应〔10〕进行评估和统计，不良反应发生率=不良反应发生病例数/总病例数×100%。

1.6.7安全性观测 生命体征：体温、脉搏、呼吸、血压；血常规、肝功能、肾功能、心电图于治疗前和每个治疗周期后各观察记录1次。对检查指标异常者进行对症处理，必要时调整方案。具体标准参照世界卫生组织(WHO)临床试验常见毒副反应分级标准。

1.7随访 1个疗程治疗结束后即进入随访期，随访以面谈为主。随访内容主要：①生存情况；②治疗情况；③评价当前身体状况；④当前的临床症状、舌脉象及中医证候；⑤理化检查；⑥影像学检查；⑦NCI不良反应；⑧下一步随访计划，每次随访时都明确告知研究对象下一次随访的时间。

1.8统计学方法 采用SPSS22.0软件进行秩和检验、χ2检验、t检验、Log rank检验。

2 结 果

2.1两组临床疗效对比 两组临床疗效分级间有统计学差异(P<0.001)，其中研究组ORR明显高于对照组(P<0.05)，见表2。

2.2两组治疗前后凝血功能对比 治疗前两组PT、APTT、FIB和D-D无统计学差异(P>0.05)；治疗后，两组PT、FIB和D-D均显著升高，APTT均显著降低，且研究组PT、FIB和D-D均显著低于对照组，APTT显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

表2 两组临床疗效对比〔n(%),n=92〕

表3 两组治疗前后凝血功能对比

与治疗前相比：1)P<0.05，下表同

2.3两组治疗前后生活质量评分及中医证候评分对比 治疗前两组KPS和中医证候评分无统计学差异(P>0.05)；治疗后，两组KPS评分均显著升高，中医证候评分均显著降低，且研究组KPS评分显著高于对照组，中医证候评分显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后生活质量评分及中医证候评分对比分)

2.4两组进展情况的对比 对照组中位PFS为4(3，8)个月，研究组的中位PFS为6(4，10)个月，研究组PFS明显高于对照组(Log-Rankχ2=10.09，P=0.002)，见图1。

2.5两组患者复发和转移情况对比 对照组中位复发时间为16(14，18)个月，研究组中位复发时间为22(21，24)个月，研究组的中位复发时间明显高于对照组(Log-Rankχ2=20.616，P<0.001)，见图2；对照组中位远处转移时间为16(14，19)个月，研究组远处转移为20(18，21)个月，研究组远处转移时间明显高于对照组(Log-Rankχ2=28.510，P<0.001)，见图3。

2.6两组总生存情况对比 研究组和对照组患者总生存率分别为71.74%(66/92)和57.61%(53/92)，研究组的死亡风险明显低于对照组〔HR=0.603，95%CI(0.371～0.981)，P=0.040〕，见图4。

图1 两组无进展生存率比较

图2 两组复发率比较

图3 两组远处转移发生情况比较

图4 两组总生存率比较

2.7两组不良反应发生情况对比 研究组不良反应发生率显著低于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 两组不良反应发生情况对比〔n(%),n=92〕

3 讨 论

近年来，肺癌的发病率和死亡率不断增加，已逐渐成为威胁人类生命健康的最严重的恶性肿瘤之一〔11〕。由于我国工业化进程加快、人口老龄化等原因，肺癌所致发病率和死亡率高居我国恶性肿瘤首位〔12〕。目前对于晚期EGFR突变型NSCLC的治疗最常用的仍然是化疗方案，但由于化疗药物治疗是缺乏选择性，常常会导致患者血液毒性、胃肠道反应等不良反应，影响患者治疗〔13〕。中药能够通过多种途径干预肿瘤细胞生长、延缓患者的耐药性、改善患者不良反应，对于晚期EGFR突变型NSCLC的治疗具有积极的作用。

吉非替尼是目前常用的治疗晚期EGFR突变型NSCLC的化疗药物之一，是EGFR的抑制剂，已有多项研究〔14～16〕证实其对NSCLC患者具有良好的临床疗效。中医学认为〔17〕，肺癌通常是由于人体正气虚损、阴阳失调、肺脏肾脏等功能失调等引发患者气血瘀滞、痰凝毒聚与肺部所致。NSCLC在中医学上属于“息积”、“肺积”、“息贲”等范畴，本虚标实，患者肺气亏损、气血瘀滞于肺部，在治疗上益补肺益气、活血化瘀〔18〕。补肺化瘀汤出自《内外伤辨惑论》中生脉散、《永类钤方》中补肺汤，本方剂中的党参黄芪具有益气、补肺脏亏虚的功效；山药能够健脾益肺止咳，麦冬、百合养阴润肺；浙贝、具有开郁散瘀化痰之功效，而当归能够养血活血；桃仁破血行血祛瘀、苏子降气消痰、牡丹皮活血化瘀、赤芍止痛；甘草具有益气及调和诸药的作用。这些药物合用能够起到补脾益肺、活血化瘀、化痰散结的作用。现在药理学证实〔19〕，黄芪含有多种苷类、氨基酸、多糖、黄酮、微量元素等多种物质，能够起到提高患者免疫功能以及抗肿瘤的作用。党参多糖、麦冬、赤芍等成分亦有抑制肿瘤的作用，而山药、桃仁、当归等成分具有提高患者抗肿瘤免疫活性。而百合能够祛痰止咳平喘，所含多糖成分亦具有抗肿瘤的作用。冯原等〔20〕研究亦表明，补肺化瘀汤能够显著改善肺癌患者的临床疗效。

NSCLC患者常常伴有凝血功能异常，患者体内高凝状态主要是由于体内血管内皮细胞损伤，导致患者纤溶、抗凝系统失调，而手术、放化疗等常常会加重这一状态。本研究结果表明，化疗会加重患者凝血功能失调状态，但补肺化瘀汤能够较少化疗对机体的损伤。PT和APTT主要反映体内内源性、外源性凝血因子的含量及活性，FIB含量越高越容易引起癌栓形成及肿瘤转移，D-D主要反映体内凝血、纤溶活化的状态，这几项指标常用来反映体内凝血功能。补肺化瘀汤能够调节患者血管内皮因子，改善患者血管内皮，进而改善患者凝血功能。此外，表明补肺化瘀汤能够改善患者生存质量。

本研究与梁媛等〔21〕研究结果亦相符合。补肺化瘀汤联合吉非替尼治疗晚期EGFR突变型NSCLC具有较好的近期生存情况〔22〕。究其原因，补肺化瘀汤中药汤剂能够补肺益气，调节患者肺功能，改善患者化疗药物引起的不良反应，从而有效改善患者生存率，延长复发和转移时间。此外，本研究表明，补肺化瘀汤联合吉非替尼治疗晚期EGFR突变型NSCLC能显著降低患者的不良反应发生率，具有较高的安全性。皮疹主要是由于体内湿热外体于表的表现，而补肺化瘀汤能够益气活血、补肺化瘀，改善患者皮疹功能。此外，补肺化瘀汤属于中药汤剂，作用温和能够减少患者因化疗药物引起的肠胃不适，减少患者腹泻症状。