肝细胞癌经动脉化疗栓塞术后疗效预测的研究进展

陈磊 陈诗 综述 郑传胜 审校

肝细胞癌（以下简称为肝癌）占肝癌90%以上，是世界上发病率及病死率最高的癌症之一，而我国是肝癌的高发区，特别是乙肝病毒引起的肝癌居多［1,2］。外科手术、肝移植及消融治疗可以有效延长早期肝癌患者的生存期［3,4］。而大部分患者首次发现肝癌时已是中晚期，对于这些患者，经动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）被推荐为一线治疗方案，并可有效提高患者的 2 年生存率［5,6］。然而,TACE 治疗后患者的复发率高［7］，对肝功能影响较大，这就要求拟行TACE 治疗的患者应全面评价肿瘤状态及肝功能。目前肝癌的分期主要按照巴塞罗那标准［8］，该标准以病人的影像学指标为主，即根据患者肿瘤的数量、 大小及是否有血管侵犯和肝内外转移来分期，分为 A、B、C 和 D 期，B 期的病人被推荐接受TACE 治疗。然而，该标准未纳入病人术前的生化及分子生物学指标，无法全面评价肿瘤的状态，对治疗后的效果产生预测作用被限制。近年许多文献报道TACE 术前不同影像方法、 生化及分子生物学指标对患者的预后有预测作用。本文从这三个方面综述其对肝癌患者接受治疗后预后的预测作用，以期可以为临床选取接受TACE 治疗患者标准提供更多信息。

影像指标

影像学对肿瘤的评价广泛用于临床，MRI、CT、超声及PET-CT 等可全面评价肿瘤的大小、分期、状态、是否为恶性等。近年，影像学指标被广泛用于对术前肿瘤的评价来预测术后的疗效［9,10］。对于准备接受TACE 治疗的肝癌患者，影像学评价可有效预测患者预后。mRECIST、RECIST 及EASL 等标准即基于肿瘤影像增强表现来评价肝癌患者 TACE 术后疗效的评价［5,11,12］，但肿瘤增强的改变并不总可以准确反映TACE 术后肿瘤对治疗的反应，故更多的影像方法被用于评价TACE疗效。

1.MRI

磁共振DWI 成像表观扩散系数（ADC）被广泛研究。研究显示患者TACE 术前及术后1 个月肿瘤兴趣区（ROI）的表观扩散系数率（ADC ratio）可以有效预测患者术后无进展生存时间，用ADC 比率评估术后1 个月肿瘤反应，可有效预测术后患者无进展生存时间，对TACE 术后5 个月内肿瘤无进展生存预测的符合率达到93.3%，其效果优于 mRECIST、EASL 标准（53.3%）及 RECIST 标准（66.7%）。而且 ADC 比率与肝癌 TACE 治疗后肿瘤组织学坏死有关（P=0.03）［13］，但此项研究样本量小，仅纳入38 例患者，使得研究结论证据等级不足，且TACE 治疗后常规复查时间为术后2 个月，患者术后1 个月再次行MRI 复查者人数不足，导致回顾性研究很难重复，因此需要更大样本的前瞻性研究去验证此项结论。而另外一些研究采用不同方法评估患者TACE 术前ADC 值预测术后疗效。Wu 等［14］回顾性研究 84 例接受 TACE治疗的肝癌患者，分为疾病稳定组（39 例）和进展组（45 例），测量 TACE 术前 ADC 值，b 值为 300、600 和800 s/mm2时，ADC 值的受试者工作曲线下面积分别为0.693、0.724 和0.746。其敏感度和特异度分别为55.6%和 82.1%，77.8%和61.5%，73.3%和 71.8%，ADC b600、ADC b800与 TACE 治疗后肿瘤无进展生存相关（P=0.028，P=0.026）。Pandey等［15］研究肝内胆管细胞癌患者接受TACE 前容积ADC 值大小及存活肿瘤百分比来评估患者术后死亡风险，结果显示患者术前基线容积ADC 值在1415×10-6mm2/s 或更低时，可获得更多生存获益。另一项对肝癌胆管细胞癌患者接受TACE 前后容积ADC 值动态变化研究也表明ADC 值可有效预测 TACE 疗效［16］。影像学检查是临床用于对疾病诊断、 分级及治疗效果评估最重要的检查方式之一，MRI 因其安全性高、对软组织识别能力强及序列多等优点被广泛用于肿瘤患者的检查。虽然肿瘤组织ADC 值的大小被用于临床手术、 射频消融等治疗的疗效预测研究［17-19］，但由于ADC 值只是单一指标，不能全面反映肿瘤情况。且目前对患者ADC 值的评估缺乏统一标准，导致用于评估术后疗效的ADC 值参考标准不确定，使其很难被广泛应用于临床术前评估。在通过对影像学指标来预测患者治疗后的疗效时，需要大样本和更高证据等级的设计研究探索和制定统一标准，同时可纳入更多影像指标或通过影像组学来进行预测。

2．CT

由于行MRI 扫描费用高，且扫描时间长。因此，CT 和超声被更广泛的用于患者术前肿瘤评估。Loffroy 等［20］发现肝癌患者接受载药微球栓塞治疗，术中双相锥形束CT 观察到的肿瘤增强与降低与 MRI 表现呈线性相关（P＜0．001），其可有效预测患者术后1 个月肿瘤反应，表明CT 在评价肝癌TACE 疗效方面，可与MRI 相媲美。而目前，基于CT 参数的设置和调节被更多用于肝癌TACE术后疗效的预测。一项研究根据患者术前CT 参数化响应图来评估预后，根据参数化响应图过程中的图像配准，分割和评估最大的肝癌病变，即兴趣域，结果发现兴趣区为3650、2057 和2057 体素为预测患者接受TACE 治疗后 1、2 及 3 年生存的最佳界值，敏感度分别为80%、92%和86%，特异度为 60%、75%和 83%，曲线下面积在 0．73～0．87 之间［21］。通过 CT 参数半自动话评估患者肿瘤状况预测患者术后生存，可提高评估效率，对观察者主观评估依赖较少，减少评估误差。另一种CT 纹理分析方法，也被用于预测肝癌患者接受TACE 疗效。CT 纹理分析是一种图像后处理技术，通过后处理CT 图像，对图像中的像素分布情况进行分析，进而提取图像中的像素分布情况，可提取肉眼无法识别的图像信息。Park 等［22］回顾性分析 96 例肝癌患者共132 个肿瘤，分析TACE 术前动态CT纹理参数来预测患者术后肿瘤完全反应，结果发现患者术前动脉期增强情况，灰度共现矩阵、低同质性和较小的肿瘤是患者术后肿瘤完全反应的有效预测因子。虽然该项研究显示CT 纹理分析结合肿瘤大小可有效预测患者术后肿瘤完全反应，但是否术前CT 纹理分析可以预测患者术后生存情况仍不可知。由于肝癌为富血管性肿瘤，主要为肝动脉供血，因此使用TACE 治疗，可有效杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤进展。而目传统TACE 为最常应用的术式，将药物与碘油混合，进行栓塞。有学者提出根据CT 图上患者术后碘油沉积情况来预测患者预后。Chen 等［23］研究发现，通过术前和术后 CT扫描，肿瘤富血供及术后碘油沉积充分的患者相比乏血供及碘油沉积较差的患者拥有更好的总体生存期及无进展生存期（P＜0．05）。碘油沉积情况与肿瘤供血动脉相关，肿瘤供血动脉越多，碘油沉积可能越多，单纯考虑碘油沉积和肿瘤血管情况不能完全反应患者术前及术后肿瘤整体情况，可结合碘油沉积体积、 肿瘤体积及肝脏体积等多方面指标来对术后情况进行预测。

3．超声及 PET-CT

超声检查也可用于患者术前肿瘤负荷的评估。通过超声检查预测肝癌患者接受TACE 后的疗效预测，目前研究尚不多，主要通过超声造影预测肝癌患者接受 TACE 治疗预后。杨亮等［24］分析超声造影在肝癌患者术后残存肿瘤的灵敏度、特异度、 阳性预测值及阴性预测值分别为87．5%、100%、100%及86%，有效预测肝癌TACE 术后是否肿瘤残存及复发。超声造影可不受碘油沉积影响，观察肿瘤内微血管的灌注情况，因而可在TACE 术后有效分析残存肿瘤情况。近年来超声瞬时弹性成像检查分析肝及脾硬度来预测肝癌患者肝切除治疗后的疗效发现，脾硬度与患者晚期肿瘤复发密切相关［25］。而肝及脾的弹性硬度是否与TACE 疗效有关，目前尚无结论。

PET-CT 通过将PET 与CT 结合，全面显示全身各方位的断层图像，其灵敏度、准确度、特异度高等特点，可以早期发现病灶，并被广泛用于肿瘤转移的检查。有研究显示PET-CT 可用于预测肝癌TACE 治疗后的肿瘤进展及生存情况，患者TACE 术前肿瘤对氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）最大标准化摄取值与肝对18F-FDG 最大标准化摄取值之比，有效预测患者术后总体生存期及无进展生存期［26,27］。尽管 PET-CT 结果可用于预测患者接受TACE 后的疗效，但由于其检查费用昂贵，且辐射性较强，使其在临床应用受限，很难被用作肿瘤患者的常规检查，患者例数不足，用于研究分析证据等级降低。

临床生化指标

术前的生化检查可有效评估患者的肝、肾、心及脑等功能。Child-Pugh 标准纳入了患者术前胆红素、PT、白蛋白、腹腔积液及肝性脑病情况来评价患者的肝功能［28］。因TACE 治疗会损伤肝功能，故中期肝癌患者Child-Pugh 分级 A 或 B 被推荐TACE 治疗。但由于 Child-Pugh 评分只纳入 3 项生化指标，对预后评价不全面，故更多术前生化指标被用于研究TACE 术后的疗效预测。

1．肿瘤标志物

甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）与肝癌及多种肿瘤发生与发展相关，在很多肝癌患者中表现为AFP 显著升高，因此，AFP 临床上被用于肝癌诊断与疗效预测研究。He 等［29］探讨复发性肝癌TACE 治疗前后AFP 动态变化预测患者TACE 术后预后，结果显示术后AFP 下降者生存期明显长于术后 AFP 正常或增高者（P＜0．001）［29］。夏冬东等［30］对中期肝癌TACE 治疗前后AFP 值变化来预测术后疗效，对术后AFP 应答患者（术后AFP 下降大于16%），其生存期明显高于术后AFP 不应答者（26．6 个月比 7 个月，P＜0．01），表明中期肝癌患者接受TACE 治疗后AFP 早期应答可有效预测患者预后。单独AFP 值的大小或变化可以对肝癌TACE 治疗后疗效进行预测，而目前研究着重于AFP 联合其他临床生化指标来预测TACE 治疗后预后。Chen 等［31］研究结果显示肝癌 TACE 治疗术前，肿瘤大小、肿瘤组织病理学特性、微卫星灶及AFP 值是患者TACE 术后肿瘤肝外转移的独立预后因素，并可有效预测TACE 术后肝外转移时间。

2．炎症指标

炎症是促进肿瘤生存和转移的重要因素，很多研究评价患者术前炎症因子来预测患者术后疗效。大量研究显示中性粒细胞与淋巴细胞之比（neutrophil to lymphocyte ratio, NLR）可有效预测肝癌 TACE 治疗后的疗效。Liu 等［32］研究 中 NLR 联合预后营养指数（dNLR-PNI）评分有效预测TACE术后的生存期，评分越高患者预后越差 （P ＜0．001）。Liu 等［33］的另一项研究表明术前 NLR 联合天冬氨酸氨基转移酶与丙氨酸氨基转移酶的比率（NLR-AAR）的分析可有效预测 TACE 术后的生存期，术前患者NLR 及AAR 都升高提示预后较差。Rebonato 等［34］采用患者术前 NLR 值为 2．03作为界值来分析TACE 术后疗效，结果显示NLR＞2．03 组患者生存期长于 NLR≤2．03 组（P=0．04）。炎症反应伴随着肿瘤的发生与发展，炎症促进炎症因子的释放，而炎症因子可以促进血管的生成、肿瘤细胞的生长及转移，在不同肿瘤、不同分期的患者，选取最佳炎症指标及该指标的界值，评估患者术前炎症情况，可更充分的了解患者整体状况，对术前炎症情况较重患者，可先行抗炎治疗，再行介入治疗。TACE 是通过栓塞肿瘤动脉，使肿瘤缺血、缺氧坏死，达到抑制肿瘤生长作用，但TACE很难实现完全栓塞，并会产生无菌性及坏死性炎症，最终导致残存肿瘤细胞的增殖与转移。因此，在TACE 术前通过炎症指标来评价，对术前炎症较重患者进行抗炎治疗，可缓解患者术中及术后的炎症，使患者得到临床收益。由于炎症指标很多，目前并无统一的炎症指标被用于临床实践或指南，且单一指标也很难全面评价患者整体情况。

分子生物学指标

分子生物学指标是近几年被用于临床肿瘤疗效的预测，分子生物学指标涉及RNA、蛋白质组及激酶等，因这些指标与肿瘤的发生、发展及转移等有关，故术前或术后对这些指标检测分析，有效预测治疗效果。小RNA（miRNA）近年被广泛用于肿瘤方面研究，几项研究表明组织或循环小RNA对于肝癌的诊断、治疗预后及复发均有联系［35-38］。目前，许多小RNA 被用于预测肝癌治疗后的疗效 。Liu 等［39］报 道 miR-1285-3p 通过结合 v-jun肉瘤病毒17 癌基因同源物（v-jun avian sarcona virus 17 oncogene homolog，JUN）的3’-UTR 来降低JUN 的表达进而抑制肝癌细胞的增长，TACE术前对血浆miR-1285-3p 的测量分析可以预测术后肿瘤对治疗的反应，miR-1285-3p 的降低提示较差 预后。Kim 等［40］报道术前血浆miRNA-21联合 miRNA-26a 和-29a-3p 可预测TACE 术后早期治疗抵抗，高 miRNA-21（≥2．5）、高 miRNA-26a（≥1．5）及低 miRNA-29a-3p（≤0．4）提示患者更易在 TACE 后出现早期 TACE 治疗抵抗，（P=0．031）。另一项研究报道术前血浆 miRNA 表达与TACE 术后早期 TACE 治疗抵抗有关［41］，高血浆miR-122（＞100）是 TACE 术后早期 TACE 抵抗的独立预测因素（P=0．028）。小 RNA 在人类基因中调控广泛，其复杂的网络调节系统调节细胞的分化、发育与体内平衡。体内小RNA 的失调控可导致肿瘤发生，大部分小RNA 的下降与肿瘤发生密切相关［42］。很多研究从宏观角度去探索患者术前各种指标来预测其TACE 后的疗效，而从分子生物学水平标志物的研究去预测术后疗效的研究相对较少，很大一部分原因为分子生物学水平研究需要大量物力和财力，现阶段很难大规模用于临床分析，但对分子生物学水平的各种分子的研究可以更深入了解肿瘤的发生、发展。

应用前景及限制

TACE 是治疗中期肝癌患者的重要方法，在部分早期及进展期肝癌患者也有很好的疗效［43,44］，在肝癌治疗中被广泛应用。但因TACE 使肿瘤完全坏死率不高，导致肿瘤术后易复发，且由于患者的异质性，TACE 疗效有很大差异，对于TACE 治疗疗效差的，及时接受其他治疗对减缓病情的进展至关重要。目前临床上用术后 mRECIST、RECIST、EASL 标准来评价 TACE 术后疗效，通过几种影像学方法及临床几种表现，评价效果不全面，且有报道 mRECIST、RECIST 及 EASL 标准对D-TACE 术后的总体生存时间及疾病进展时间没有预测作用［45］。需要更多的评价方法来预测TACE 术后疗效，特别是通过TACE 术前影像、临床生化指标及分子生物学指标来综合评价，为接受TACE 疗效不好的患者提供更多的信息，以便及时调整治疗方案，稳定及减缓病情进展。目前研究仍局限于对术前和术后影像、 临床生化及分子生物化学的研究，也缺乏多参数联合研究。现有研究大多为回顾性，导致各种研究偏倚，结果的正确与否有待前瞻性研究去进一步确定。

TACE 术前或术后的各种指标的研究，可指导患者是否应该接受TACE 治疗，为患者带来最大的经济及健康效益，使TACE 治疗更规范化。较少研究开展影像组学研究，且缺乏前瞻性研究去证实其准确性，未来影像组学的研究需被更多关注。炎症指标在临床生化指标中研究较多，如血小板与淋巴细胞比（platelet to lymphocyte ratio，PLR）［46］等，而对术前肝功能状态，如白蛋白-总胆红素等级（albumin bilirubin，ALBI）［47］等及肿瘤标志物高低结合肿瘤状态的联合指标来预测术后疗效应用很少，故期望未来研究可以整合多项临床指标来对术前状态进行评估。对于分子生物学其他指标，如肿瘤外泌体［48］（其与肿瘤的转移存在很大关联）、非编码 RNA（ncRNA）、环形 RNA（cirRNA）及内源竞争RNA（ceRNA）等（在肿瘤发生、发展及转移方面均有很大关联［49-51］），尚有大量研究需要完成。