原发性肝细胞癌微血管侵犯的影像学研究进展

张涛 顾梁瑞 陈文 综述 徐霖 审校

肝细胞癌（hepatacell carcinoma，HCC）是最常见的肝脏原发性恶性肿瘤之一， 其发病率正在全球范围内增加［1］，也是第三大癌症相关死亡原因［2］。肝切除及肝移植是目前治疗HCC 的主要方法［3］，而治疗后高复发是面临的主要问题， 有接近70%及35%的HCC 患者分别在肝切除及肝移植术后 5年复发［4-6］。在 HCC 术后复发和生存主要影响因素中，微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）是术后早期复发最重要的危险因素，也是术后总生存期和无复发生存率的独立危险因素［7］。然而，MVI 只有在手术后经组织病理学确诊，无法在术前根据是否存在MVI 决定手术治疗策略。因此术前预测HCC 是否存在MVI 非常重要。本文将对近年应用影像学方法探究HCC 相关的MVI 的研究进行综述。

MVI的定义及与HCC预后的关系

MVI 通常是指在显微镜下于内皮细胞衬覆的脉管腔内见到癌细胞巢团，以门静脉分支为主（含包膜内血管），且没有肉眼可发现的肿瘤血管侵犯。根据严重程度可分为3 级：M0，未发现 MVI；M1，发现小于等于 5 个 MVI（低危组）；M2，大于 5 个MVI 或发生于远癌旁肝组织（高危组），MVI 是评估HCC 复发风险和选择治疗方案的重要参考依据［8］。多项研究［9,10］表明 HCC 肿瘤分化程度与 MVI 发生的可能性呈负相关。MVI 会严重影响患者的预后及生存，Cescon 等［11］研究 283 例 HCC 行肝移植患者发现 MVI 是预测HCC 患者无复发生存率的重要指标。同时也发现患者的复发和长期生存时间与MVI 的分级程度密切相关［12］。赵晖等［13］研究表明无MVI 和低危组MVI 累计生存率和无瘤生存期均高于高危组MVI， 肿瘤直径和高危组是HCC患者术后无瘤生存的独立危险因素。同时 Chen 等［14］通过系统评价MVI 对孤立性小HCC 术后远期预后的影响，发现有MVI 患者的总生存期比无MVI 的差， 表明 MVI 是孤立性小HCC 预后较差的危险因素。这些都表明 MVI 与HCC 患者生存及预后密切相关。

影像学评估肝细胞癌MVI

1.CT预测肝细胞癌MVI

增强CT 是最早用于预测HCC MVI 影像学方法之一。早期研究主要集中于评估肿瘤的数目、大小、包膜、边缘等形态学特征及影像学特征。张雪辉等［15］研究认为肿瘤大小、数目、分化程度及有无包膜与肿瘤微血管侵犯密切相关。而多项研究［16-18］表明肿瘤边界不光滑是预测HCC MVI独立危险因素。肿瘤的大小与数目也与MVI 的发生率密切相关，Pawlik 等［19］纳入 1073 肝细胞癌术后患者发现MVI的发生率分别为25%、40%、55%和65%当肿瘤大小分别为小于 3 cm、3～5 cm、5～6.5 cm 和大于 6.5 cm， 表明肿瘤越小，MVI 发生率越低，与 Du 等［20］的研究结果一致，也有研究［21,22］表明肿瘤直径大于 36 mm 或者大于 50 mm 是MVI的独立危险因素，然而 Choi 等［23］研究则认为肿瘤直径大于 10 cm 和小于 5 cm 且没有 MVI 的 HCC 患者肝切除预后相似。Kim 等［24］研究发现两个肿瘤MVI 的发生率是单个肿瘤的三倍多。同时典型的影像学特征如瘤周强化也能够预 测 MVI［16,25,26］。

构建模型或评分系统来探究MVI 也是新的研究方法。Zhao 等［27］利用 309 例 HCC 根治患者术前增强 CT 图像建立HCC 患者MVI 的新型预测评分模型， 在不考虑肿瘤大小的情况下，基于存在瘤内动脉、非结节型肝癌、不存在放射性肿瘤包膜的评分模型在MVI 预测中具有重要价值。

将基因与放射学特征相结合，可显示靶基因的肿瘤组织，更有利于探究其发生机制。Banerjee 等［28］利用肿瘤内部动脉、 低密度环和肝组织-肿瘤差异这三个独立的影像学特征结合静脉侵犯放射学基因（radiogenomic venous invasion，RVI）组成评分系统诊断 HCC MVI，其符合率、灵敏度、特异度分别为89%、76%、94%，同时 HCC 切除术后3年RVI 阴性组无复发率（62%）比 RVI 阳性组（27%）高出一倍以上。表明RVI 是一种非侵入性放射基因组生物标志物，可准确预测HCC MVI 及临床预后。

灌注及能谱CT 的应用为MVI 提供定量研究。研究［29,30］认为肿瘤 MVI 与微血管密度（MVD）密切相关，梁长华等［31］研究认为不同分化程度原发性HCC 与肿瘤的MVD 值呈正相关关系 （r=0.815，P＜0.05），与文利等［32］的研究存在分歧，同时 MVD 的测量存在较大的异质性。而 Wu 等［33］通过灌注 CT 定量测量研究表明 PVFtumor（肿瘤门静脉血流）、△APVF（肿瘤门静脉血流PVFtumor与正常肝组织门静脉血流 PVFliver之差）及 rPVF（△APVF/PVFliver）这三种参数能定量预测小HCC MVI。

能谱CT 可定量分析HCC 碘定量参数特征, 间接反映肿瘤的微循环变化。多项研究［30,34,35］表明 HCC MVD 与动脉期标准碘基值 （NIC-a）呈中度正相关 （r=0.507，P ＜0.05）， 但未计算出能谱参数对 HCC MVI 的诊断阈值。Yang 等［36］探究进一步发现动脉期碘含量（IC）、双 期标准化碘浓度比（NIC）、能谱曲线斜率（Slope）及静脉期碘含量降低率（ICrr）对 MVI 诊断效能较高，AUC 分别为 0.85、0.87、0.87 及 0.83，而 陈 杰 等［37］研究表明动脉期碘含量（IC）判定 HCC MVI 的诊断效能最大（ROC 曲线下面积0.889），取临界值为 0.2225，灵敏度 83.80%，特异度 82.10%。增强 CT 研究 HCC 影像学特征预测 MVI 缺乏统一的标准， 而灌注 CT 及能谱CT 定量研究为HCC MVI 预测提供新方法。但目前研究样本量偏小，后续仍需更多的深入、大样本研究进一步证实定量参数的可靠性及实用性。

2.MRI预测肝细胞癌MVI

MRI 多序列成像能够提供更多微细结构，为探究MVI提供更有价值的术前预测信息。以钆喷酸葡胺（Gd-DTPA）对比剂行增强MRI 多项研究［38,39］表明肿瘤大小、边缘不光滑、瘤周实质强化及肿瘤边缘低信号环（two-trait predictor of venous invasion，TTPVI）与 MVI 发生显著相关，也有研究［40,41］认为肿瘤大小不是 MVI 独立危险因素。同时Chandarana等［41］发现存在三个以上的病灶，对于预测 MVI 的特异度为88.2%， 表明HCC 的多灶性是预测 HCC MVI 的唯一指标， 并且随着肿瘤病灶数目的增加，MVI 的发生风险也在增加。也有研究［42］进一步探究 HCC 强化廓清与 MVI 相关性，表明当存在MVI 时HCC 强化时更容易出现廓清。

钆塞酸二钠（Gd-ethoxybenzyle-DTPA，Gd-EOBDTPA）是一种肝胆特异性MRI 对比剂，能够被正常肝细胞摄取，有助于提高小 HCC 的检出率。研究［43-45］表明肿瘤直径、瘤周强化是MVI 的独立危险因素，肝胆特异期瘤周强化可以预测MVI。联合多种影像特征能够提高MVI 的诊断能力，Lee 等［46］研究联合两种及以上影像特征：瘤周强化、肿瘤边界不光滑、肝胆特异期瘤周低信号可作为影像学标志物预测HCC MVI，特异度大于90%，同时与HCC 切除术后肿瘤早期复发密切相关。Kim 等［47］研究小HCC MVI发现直径小于等于 1 cm 的小HCC 中都不存在MVI，而直径 1.1～2.0 cm 的小 HCC 中，所有伴 MVI 的 HCC 都 呈 典型的动态模式并且T2WI 和DWI 图像上呈高信号。也有研究［44,47-49］认为在肝胆特异期肿瘤周围低信号区（PDUA）与MVI 相关， 这种改变可能与库普夫细胞和肝细胞内的有机阴离子转运肽（OATP）或多药耐药相关蛋白2（MRP2）相关［50, 51］。

扩散加权成像（diffusion weightedimaging，DWI）能检测活体组织内水分子的扩散运动，提供定量参数来预测HCC MVI。多项 研究［52-54］认为 MRI 的 ADC 值可以用来定量预测 HCC MVI， 有 MVI 的 HCC 的 ADC 值低于无 MVI 的HCC，同时 Xu 等［53］认为 ADC 值小 于 1.227 是小 HCC MVI危险因素， 可能的机制是ADC 值可以反映毛细血管灌注以及分子扩散，有MVI 的HCC 的灌注可能减少，因此导致ADC 相对较低，然而也有研究［43］认为 ADC 值在有、无 MVI间没有差异。同时 Yang 等［55］研究表明DWI/T2错配是预测HCC MVI 的独立预测因素。

扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）是一种反映生物组织中水分子非高斯分布扩散运动状态的MRI新技术，是DWI 技术的延伸，能够真实、敏感地反映生物组织微观结构的复杂程度。Wang 等［56］利用DKI 评估 HCC MVI 表明 DKI 的平均峰度参数（MK）是评估 HCC 发生MVI的独立危险因素，与 Cao 等［57］研究结果一致，同时联合更高的平均峰度值及瘤周不规则的环形强化， 是预测HCC MVI 的潜在生物学指标。

体素内不均一运动（intravoxel incoherent motion, IVIM）采用双指数模型拟合，可同时获得组织的扩散和微血管灌注情况。Li 等［58］利用 IVIM 直方图术前评估预测单发 HCC MVI，表明第5 个百分位数的真实扩散系数（D）诊断准确性较高，预测MVI 的敏感度为81%，特异度为85%。同时也有研究［59,60］表明 D 值是 HCC MVI 的独立危险因素。

有学者尝试使用其他功能成像定量研究MVI。Jhaveri等［61］使用血氧依赖水平 （blood oxygen level dependent，BOLD）MRI 测量 R2* 值术前评估 MVI，结果显示两组没有差异性。徐萍等［43］通过 T1Mapping 技术，按（T1平扫-T1增强）/T1平扫计算比较T1减低值比率，两组间差异无统计学意义。

3.PET预测肝细胞癌MVI

PET 能够提供功能与代谢等分子信息，显示病变病理生理变化和形态结构， 通过测量SUV 值提供定量参数研究。Kobayashi 等［62］研究认为 SUVmax大于等于 3.2 和甲胎蛋白异质体（AFP-L3）占总 AFP 超过 19%是预测 MVI 的独立危险因素， AUC 分 别 为 0.712（0.493～0.932）和 0.755（0.563 ～0.947），两者联合诊断 AUC 为 0.856 （0.721 ～0.991），但阳性预测值（PPV）仅有 47.1%。基于 SUVmax及临床指标，Shirabe 等［21］等构建肿瘤的大小、血清去 γ-羧基凝血酶原（DCP）以及最大标准摄取值（SUVmax）的评分系统预测MVI，敏感度为 100%，特异度为 90%，但该研究中 MVI阳性患者较少（13/51）。与此同时多项研 究［39,62,63］表明SUVmax和肿瘤-正常肝组织标准化吸收比值（tumor-tonormal liver standardized uptake value ratio，TLR）是 MVI 的独立预测因子，然而也有学者对此也存在一些争议［18］。而Hyun 等［64］通过多中心、多样本研究表明 TLR、肿瘤大小、血清AFP 水平作为MVI 的独立危险因素， 同时基于上述三者的多因素预测模型AUC 为0.756，可以预测早期HCC MVI，当 TLR 大于等于 1.3 能够预 测 MVI，与 Ahn 等［39］研究TSUVmax/LSUV（肿瘤的最大SUV 值/正常肝脏平均SUV）大于等于 1.2 预测 MVI 研究相似。同时也有多项研究［63,65,66］也认为18F-FDG 摄取增加能够预测MVI 和肿瘤复发及肿瘤分化程度。这些研究表明PET 能够定量研究HCC MVI及判断预后。

4.影像组学预测肝细胞癌MVI

影像组学作为一种新兴的成像分析形式，将高通量提取的影像学特征与病理学相关联，深入挖掘影像学特征来反映肿瘤的生物学本质，以获得预测或预后信息［67］。多项研究［68-70］表明纹理分析不仅能够预测MVI，还可用于预测早期复发。

Xu 等［71］通过结合临床放射学特征建立组学模型，AUC为 0.889。Peng 等［72］基于 LASSO 和 Logistical 回归建立的组学诺莫图预测 MVI（ROC 曲线下面积 0.884），这些组学研究多使用一种方法进行组学研究，以及不同研究中降维和建模使用的方法不同，尽管这些组学模型具有较高的诊断效能，可以用于诊断MVI，但是无法实现最大程度的诊断效能 ，Ni 等［73］基于 CT 图像利用 LASSO 方法进行降维，比较21 种模型的方法， 表明LASSO 联合GBDT 方法有最高诊断符合率（84.48%），LASSO+RF 方法有最高的敏感度（92.5%），LASSO+BPNet 方法有最高的特异度（87.50%）。

Feng 等［74］是第一个建立基于肿瘤内及肿瘤周围的联合模型探究MVI，通过在肝胆特异期勾画肿瘤内及肿瘤周围的兴趣区， 采用机器学习的方法进行降维和特征提取，建立联合模型得到ROC 曲线下面积、敏感度、特异度分别为 0.83、90%、75%，该联合模型在术前预测肝癌 MVI 方面优于基于肿瘤内组学模型， 同时研究发现了与HCC MVI相关的十种组学定量特征。

然而由于影像组学研究方法多样性，很难实现标准化统一［75］，这也是影像组学目前面临的最大问题［76］。

小 结

通过影像学评估MVI 研究仍然缺乏可靠的、统一的标准以及客观的量化处理方法及多中心研究。而Reginelli 等［77］通过分析15 篇观察性研究表明AFP、 肿瘤大小和肿瘤数量是 MVI 最常见的预测因子。同时 Hu 等［78］研究表明瘤周影像学特征与MVI 显著相关。这些研究能够术前为HCC MVI 提供重要的帮助，但是其早期准确识别和评估MVI 对HCC 治疗以及预后意义重大。目前仍需多中心、大样本的高质量研究进一步验证上述指标或影像学特征及定量参数在MVI 的术前预测中的作用。